1、,疾病病因(bngyn)分析与推断,第一页，共六十五页。,引言(ynyn),吸烟是否增加肺癌(fi i)病人的发病风险？,高盐高脂饮食是否对心血管疾病的风险(fngxin)有影响？,病因推断,第二页，共六十五页。,临床(ln chun)病因研究的思路,一、病因假设(jish)的提出,肺癌(fi i)的病因？,第三页，共六十五页。,临床病因研究(ynji)的思路,表1 西方发达国家男性呼吸系统肿瘤(zhngli)的死亡率（每10万人死亡人数）的变化，WTO,第四页，共六十五页。,临床病因研究(ynji)的思路,问题一：如何在临床实践中提出病因(bngyn)假说？,第五页，共六十五页。,临床病因研
2、究(ynji)的思路,思路一：描述(mio sh)疾病的分布,第六页，共六十五页。,临床病因研究(ynji)的思路,思路二：假设(jish)演绎法和Miller准则的运用,假设演绎法是一种归纳方法，从一个假设中可以(ky)推出多个具体的证据，多个具体的证据得到验证，则可使归纳支持该假设的概率增加。,证据1证据2.,第七页，共六十五页。,临床病因(bngyn)研究的思路,Miller准则(zhnz),注意：1.如果病因假设清单(qngdn)未包括真实的病因，则Miller准则不起作用；2.对于观察性研究或者非确定性条件，该准则需要控制相应的混杂或者进行概率性评价。,思路二：假设演绎法和Mille
3、r准则的运用,第八页，共六十五页。,临床病因研究(ynji)的思路,假设(jish)演绎法,1945年以后，英国国内肺癌诊断技术(jsh)得到推广和提高，但肺癌发病率依然持续增加，这种趋势难以仅用肺癌诊断技术(jsh)、诊断条件的提高来解释。,第九页，共六十五页。,临床病因研究(ynji)的思路,假设(jish)演绎法,城市(chngsh)空气与农村空气相比含有大量致癌物，如多环芳烃，相关研究已证实空气中的致癌物可导致肺癌发生率增加,存在空气污染物浓度的增加随后肺癌发生率增加的时相关系,1.单纯大气污染增加难以解释男性肺癌的增长速度大于女性2.人类很早开始大规模使用煤炭，但肺癌并没有增加，大量
4、使用石油是在肺癌发生率开始增加时,研究发现，煤气制造工人的肺癌死亡率比其他非暴露工人高70%；沥青工人高出平均水平59%,第十页，共六十五页。,临床病因研究(ynji)的思路,假设(jish)演绎法,需要(xyo)进一步研究！,第十一页，共六十五页。,临床病因研究(ynji)的思路,病因假说(ji shu)的检验,如何在临床实践中检验病因(bngyn)假说,描述性研究,病例对照研究,队列研究,实验流行病学研究,第十二页，共六十五页。,临床(ln chun)病因研究的思路,描述性研究(ynji)方法：,第十三页，共六十五页。,临床病因研究(ynji)的思路,分析性研究(ynji)方法：,分析性研
5、究(ynji)方法,1.暴露资料在结局之前，不存在回忆偏倚,2.直接得到暴露组和对照组人群的发病或死亡率，可直接计算RR和AR等反映疾病危险强度的指标，直接分析暴露的病因作用,3.病因在前，疾病在后，时间顺序合理，检验病因假说的能力较强,4.有利于了解人群疾病的自然史，可分析一因与多种疾病之间的关系,优点,第十四页，共六十五页。,临床(ln chun)病因研究的思路,吸烟与肺癌的病例对照(duzho)研究,病例对照研究：选定患有某病和未患有某病但具有可比性的人群(rnqn)，分别调查其既往暴露于某 个（或某些）危险因子的情况及程度，以判断暴露危险因子与某病有无关联及关联程度大小的一 种观察性研
6、究方法。,第十五页，共六十五页。,临床病因研究(ynji)的思路,吸烟与肺癌的病例(bngl)对照研究,研究(ynji)一：,纳入病例：最终纳入的605例确诊的肺癌病例中，595例为组织活检，9例为痰细胞学检查，1例为胸水细胞学检查。,纳入对照：纳入的对照为合作医院的不患肺癌的其他病人，年龄和社会经济状况与肺癌组相匹配，共计纳入780名病人,Wynder和Graham病例对照研究,第十六页，共六十五页。,临床病因(bngyn)研究的思路,吸烟与肺癌的病例对照(duzho)研究,表2 Wynder 等人吸烟(x yn)与肺癌研究中关于吸烟(x yn)习惯的分级,注：一支雪茄等于5支烟，一管烟等于
7、2.5支烟,研究者采用同样的问题调查病例人群和对照人群的吸烟情况，即所有研究对象被要求估计他们患病前（或者调查前）的日常吸烟情况，包括吸烟的种类、吸烟量等内容。,第十七页，共六十五页。,临床(ln chun)病因研究的思路,吸烟与肺癌(fi i)的病例对照研究,表3 肺癌组和对照组吸烟习惯(xgun)构成比较,结论：1.过度长时间的食用烟草，特别是香烟可能是肺癌发生的重要危险因素；在605名肺癌病人中，96.5%是中、重度吸烟者，而对照人群中仅为73.7%。2.男性中的吸烟者或者少量吸烟者发生肺癌的比例小于2%，96%的肺癌病人吸烟持续时间超过20年。吸烟和肺癌的发生之间大约有10年以上的时间
8、间隔。,第十八页，共六十五页。,临床(ln chun)病因研究的思路,吸烟(x yn)与肺癌的病例对照研究,研究(ynji)二：,Doll和Hill等人搜集了3446名肿瘤病人纳入研究（肺癌、胃癌和大肠癌）,排除75岁以上以及诊断改变的病人后，剩下3208名,最终纳入研究的有1465个病例和1465个年龄、性别、居住地匹配的对照,在剩下的纳入人群中，85%的病人进行了调查，另外15%的纳入者因各种原因无法完成调查（病例组和对照组均为15%）,第十九页，共六十五页。,临床病因研究(ynji)的思路,吸烟与肺癌的病例(bngl)对照研究,表4 患病前的日常吸烟量比较：肺癌病人与匹配的对照(duzh
9、o)人群b,b.摘自DOLL R，HILL AB.A study of the etiology of carcinoma of the lung.BMJ.1952;2(4797):1273.,a.非吸烟的定义为没有每日至少吸一支烟持续1年以上；戒烟者按其戒烟前的吸烟量进行划分,第二十页，共六十五页。,临床(ln chun)病因研究的思路,吸烟与肺癌(fi i)的病例对照研究,结果(ji gu)：,1.男性肺癌患者与对照人群相比，吸烟者和非吸烟者的构成存在统计学差异（2=43.99，P0.001），女性也有类似结果（2=6.73，P0.01)。,2.吸烟量的构成比例在男性2组人群中的差异具有统
10、计学意义(2=69.74，P0.001)，女性中也有类似的结果(2=8.99，P0.01)。,第二十一页，共六十五页。,临床(ln chun)病因研究的思路,吸烟与肺癌的病例对照(duzho)研究,3.推动了检验因果效能(xionng)更高的研究设计方法队列研究运用到检验吸烟与肺癌的因果关系假设中来。,第二十二页，共六十五页。,临床病因(bngyn)研究的思路,吸烟与肺癌(fi i)的病例对照研究,研究的不足(bz)与缺陷,1.当时尚未认识到吸烟过程中产生的致癌物质的危害性，导致在Doll等人发表研究结果之后，很多批评者都认为病例对照研究的结果只是临床数据堆积而成的数字游戏；,2.病例对照研究
11、是由果及因的研究，导致很多批评者认为即使吸烟和肺癌存在着关联，但这种关联并不必然是因果关联；,3.此病例对照研究存在选择合适的对照，暴露怀疑偏倚、入院率偏倚等多种偏倚，很容易得出错误的结论；,4.检验因果关系效能没有队列研究强。,第二十三页，共六十五页。,临床(ln chun)病因研究的思路,吸烟(x yn)与肺癌的队列研究,队列(duli)研究：,队列研究是将人群按是否暴露于某种可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自的结局，比较不同亚组之间结局频率的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。,出现某种结局（疾病）,不出现某种结局,出现某种结局（疾病）
12、,不出现某种结局,研究开始,时间,第二十四页，共六十五页。,临床病因(bngyn)研究的思路,吸烟与肺癌的队列(duli)研究,b.随访应答率从最初(zuch)的98%到最后的94%,a.在随访期间的死亡有98.9%的死亡原因得到确认。,研究设计：,暴露：吸烟量,死亡a,1951年，Doll和Hill向所有的英国注册男性医生邮寄了一份问卷，最终有34439名男性医生完成了调查，约占总人数的66%。,第二十五页，共六十五页。,临床病因研究(ynji)的思路,吸烟(x yn)与肺癌的队列研究,表 5 按吸烟习惯(xgun)分组的34439男性医生的死因别标化死亡率,b.标化率的趋势检验，当卡方值大
13、于15时对应的P值小于0.0001,a.从未每天吸卷烟1支或与其等量的烟斗丝长达1年,第二十六页，共六十五页。,临床(ln chun)病因研究的思路,吸烟(x yn)与肺癌的队列研究,2.既往吸烟者（已戒烟者）肺癌的风险是终生不吸烟者的4倍（0.68/0.17=4），相对危险度RR为4。,1.从表中可以看出男性(nnxng)医生队列中，当前吸烟者的肺癌死亡率是终生不吸烟者的14.64倍（2.49/0.17=14.64），相对危险度RR=14.64。,第二十七页，共六十五页。,临床病因(bngyn)研究的思路,吸烟与肺癌的流行病学实验(shyn)研究,流行病学(li xn bn xu)实验研究：
14、,流行病学实验研究是指研究者根据研究目的，按照事先确定的研究方案将研究对象随机分配到实验组和对照组，对试验组人为的施加干预措施，而对照组不施加干预措施，然后追踪这2组人群中的结局，从而判断干预措施效果的研究方法。,随访观察,第二十八页，共六十五页。,临床(ln chun)病因研究的思路,吸烟与肺癌的流行病学实验(shyn)研究,流行病学(li xn bn xu)实验研究优点：,流行病学实验研究具有前瞻性研究的属性，多采用随机分组的方法将研究对象分配到实验组和对照组，能很好地控制研究中的偏倚，如能获得这方面的证据，将更有效的确认疾病的病因。,流行病学实验研究中的对照组和实验组来自同一总体中的样本
15、人群，具有较好的可比性。人为的施加干预措施是其与前面介绍的观察性研究方法最大的不同。,流行病学实验研究可以通过干预减少目标危险因素的暴露水平，从而验证危险因素的致病作用，更有效的确认疾病的病因,第二十九页，共六十五页。,临床(ln chun)病因研究的思路,吸烟与肺癌的流行病学(li xn bn xu)实验研究,干预措施：干预组接受一对一的个人宣教，宣教内容为吸烟对健康的危害，之后大多数人宣布希望戒烟(ji yn)，然后通过1年内平均4次指导来帮助其戒烟。,流行病学实验研究一：,第三十页，共六十五页。,临床(ln chun)病因研究的思路,吸烟与肺癌的流行病学实验(shyn)研究,表6 不同进
16、入研究(ynji)的年限和进入研究(ynji)的年龄分组的相对危险度,从表中可见，对于进入研究时年轻的研究对象而言（进入研究时为40-49岁），通过对戒烟行为的干预，其10年内肺癌的发病风险下降并不明显，但10-20年内肺癌的发病风险约为对照组的一半，而年长组（进入研究时为50-59岁）对其戒烟行为的干预，其20年内肺癌的发病风险下降并不明显。,流行病学实验研究一：,第三十一页，共六十五页。,临床(ln chun)病因研究的思路,吸烟与肺癌(fi i)的流行病学实验研究,流行病学实验(shyn)研究二：,干预组由临床医生进行12次每次2小时的行为干预行动，包括行为矫正和尼古丁口香糖使用,1.大约85%的参与者持续进行了10年的随访。随访是通过每2年一次的电话访问和第11-12年到医院来完成随访。随访中了解参与者的吸烟，患病和死亡情况等信息。2.当电话随访了解到研究对象死亡的时候，研究者将搜集相应的死亡证明，尸检报告以及相应的医学记录。独立的死因或病因委员会将审查这些报告并对死因进行分类。,常规干预措施,随机分配,第三十二页，共六十五页。,临床病因研究(ynji)的思路,吸烟(x yn)
