1、人工合成(rn n h chn)抗菌药,第一页，共三十九页。,第一节 喹诺酮类抗菌药,一、概述(i sh)喹诺酮类(quinolones)4-喹诺酮母核广谱、高效、低毒、口服吸收好,第二页，共三十九页。,喹诺酮类药物构效关系(gun x),第三页，共三十九页。,简史,第一代:1962年 萘啶酸(nalidixic acid)抗菌谱窄,口服吸收差,血药浓度低,AR多,现已淘汰第二代:1974年 吡哌酸(pipemidic acid)抗菌活性萘啶酸,主要(zhyo)用于尿道或肠道感染(G-杆菌)第三代:1979年 诺氟沙星(norfloxacin)口服易吸收,分布广,扩大和增强了抗菌活性(G-及G
2、+菌);第四代:1999年 莫西沙星（moxifloxacin）抗菌作用进一步增强（G-、G+菌及厌氧菌）,第四页，共三十九页。,诺氟沙星(norfloxacin)氧氟沙星(ofloxacin)环丙沙星(ciprofloxacin)洛美沙星(lomefloxacin)培氟沙星(pefloxacin)氟罗沙星(fleroxacin)依诺沙星(enoxacin)托氟沙星(tosufloxacin)芦氟沙星(rufloxacin)司氟沙星(sparfloxacin)格帕沙星(grepafloxacin)曲伐沙星(trovafloxacin)那氟沙星(nadifloxacin)左氧氟沙星(levofl
3、oxacin)莫西沙星(moxifloxacin)加替沙星(Gatifloxacin),常用(chn yn)氟喹诺酮类药物,第五页，共三十九页。,喹诺酮类药物的化学(huxu)结构(一),F,第六页，共三十九页。,喹诺酮类药物的化学(huxu)结构(二),洛美沙星,司帕沙星,第七页，共三十九页。,加替沙星,莫西沙星,第八页，共三十九页。,抗菌作用(zuyng),广谱杀菌 G菌：对金葡菌及产酶金葡菌也有良效 G菌：G-杆菌强大，有些(yuxi)品种对铜绿假单胞菌有效;结核杆菌、支原体、衣原体厌氧菌有效,第九页，共三十九页。,作用(zuyng)机制,抑制DNA回旋酶 G-菌 DNA回旋酶形成DNA
4、回旋酶-DNA-喹诺酮三元复合物 抑制DNA回旋酶A亚单位抑制拓扑异构酶IV G+菌其他:诱导DNA错误复制 抑制RNA及蛋白(dnbi)合成 抗菌后效应,第十页，共三十九页。,第十一页，共三十九页。,喹诺酮类抗菌作用(zuyng)机制,第十二页，共三十九页。,耐药性,特点：耐药性不断增加(金葡、肠球菌、大肠/绿脓杆菌等)本类药物间交叉耐药；但与其它药间无交叉耐药耐药机制:A亚基改变(基因突变)，与药物(yow)亲和力下降细菌外膜通透性降低药物泵出,第十三页，共三十九页。,体内(t ni)过程,1.吸收：大多数口服吸收好,金属离子可降低生物(shngw)利用度；2.分布：广，组织、体液、尿液中
5、浓度高,Vd大，t1/2较长；部分药物可透过BBB；3.消除：培氟沙星主要由肝代谢并通过胆汁排出，氧氟沙 星、左氧氟沙星和洛美沙星多以原形经肾排，其他多数药物由肝肾双向消除,第十四页，共三十九页。,临床(ln chun)应用,泌尿生殖道感染呼吸道感染肠道感染与伤寒其他：化脓性脑膜炎，骨骼系统感染，皮肤(p f)、软组织、五官及创面感染等,第十五页，共三十九页。,不良反应,大多轻微，但不能忽视 胃肠反应 CNS毒性 精神病或癫痫病者不宜使用 过敏反应 药疹、光变态反应等 骨关节软组织损伤 孕妇及儿童不宜使用 其他:肝肾损害、跟腱(n jin)炎、心脏毒性等,第十六页，共三十九页。,喹诺酮类药物的
6、严重(ynzhng)不良反应,1992.7 替马沙星 溶血综合征自动撤消申请1993.3 洛美沙星 光毒性警告；90年代中期 肌腱炎及腱断裂警告1996.12 司帕沙星 光毒性及QTc期间延长警告,欧洲 严密遮光的情况下使用(shyng)1999.6 曲伐沙星 肝衰 限制使用1999.10 格帕沙星 QTc间期延长 自动中止开发1999.11 克林沙星 光毒性及CNS不良反应 中止开发1999.12 莫西沙星 QTc期间延长 警告2002 加替沙星 血糖不稳警告1993年 左氧氟沙星 至今未发现严重安全性问题,第十七页，共三十九页。,药物(yow)相互作用,抗酸药、含金属离子的药物 避免合用茶
7、碱、咖啡因、口服降糖药 减量（抑制肝代谢）非甾体类抗炎镇痛药 避免合用或慎用，可增加中枢(zhngsh)毒性,第十八页，共三十九页。,二、常用(chn yn)氟喹诺酮类各药,第十九页，共三十九页。,常见(chn jin)氟喹诺酮类药动学参数,第二十页，共三十九页。,诺氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）口服吸收差,F（35%45%），血药浓度低,用于肠道感染及泌尿生殖系统感染环丙沙星（ciprofloxacin，环丙氟哌酸）广谱体外抗菌活性强 a.对绿脓流感军团菌、肠肺炎金葡淋球菌高效，b.对一些耐药菌(氨基苷类及三代(sn di)头孢耐药)仍敏感多数厌氧菌不敏感；,第二十一页，共三十九页
8、。,左氧氟沙星（levofloxacin）氧氟沙星的左旋体 对MRSA、表葡、链球菌(qijn)和肠球菌(qijn)强于环丙沙星；对厌氧菌、支原体、衣原体及军团菌较强。不良反应低莫西沙星(moxifloxacin)第4代 8位引入甲氧基。在保留原有药物对革兰氏阴性菌抗菌活性的同时，增强了其对革兰氏阳性菌、非典型病原菌和厌氧菌的抗菌作用。不良反应低,第二十二页，共三十九页。,第二节 磺胺类药（sulfonamides）,概述20世纪30年代问世(是最早用于防治(fngzh)全身性感染的合成药)40年代各种高效低毒的抗生素陆续出现，使磺胺类的应用范围受到很大限制70年代发现甲氧苄啶（TMP）增强磺
9、胺类抗菌作用（SMZ+TMP），磺胺类的临床地位才有所改善,第二十三页，共三十九页。,化学(huxu)及分类,磺胺药的基本(jbn)结构对氨基苯磺酰胺,广谱(un p)抑菌剂,第二十四页，共三十九页。,磺胺类药分类(fn li),1.用于全身性感染的磺胺药 短效：磺胺异恶唑（SIZ）中效：磺胺嘧啶(SD),磺胺甲恶唑(SMZ)长效：磺胺多辛（SDM）2.用于肠道感染：柳氮磺吡啶(bdng)（SASP）3.外用：磺胺嘧啶银(SD-Ag)，磺胺米 隆(SML)，磺胺醋酰(SA),第二十五页，共三十九页。,抗菌作用(zuyng),广谱、慢效抑菌剂G菌：溶血性链球菌，肺炎球菌，诺卡氏菌G-菌：脑膜炎球
10、菌,淋球菌,鼠疫杆菌和流感杆菌/大肠、痢疾、变形、肺炎杆菌等非典型细菌:沙眼(shyn)衣原体寄生虫：疟原虫，卡氏肺囊菌，弓形虫等 其他：SML和SD-Ag对铜绿假单胞菌有抑制作用；SMZ对伤寒杆菌无效：立克次体 甚至促生长,第二十六页，共三十九页。,抗菌机制(jzh),干扰叶酸代谢：化学结构与PABA相似，竞争结合菌体二氢蝶酸合成酶，阻止二氢叶酸的合成(hchng)，影响核酸合成(hchng)而抑制细菌的生长繁殖。注：二氢蝶酸合成酶亲和力 脓液及坏死组织、普鲁卡因,第二十七页，共三十九页。,磺胺类及甲氧苄啶的抗菌机制(jzh),第二十八页，共三十九页。,耐药性,耐药机制:(经染色体突变或质粒
11、介导)外膜通透性 PABA产生二氢蝶酸合成酶改变(与药物(yow)亲和力)改变叶酸合成途径注：本药间交叉耐药,但与其它抗菌药无交叉耐药。与TMP合用可延缓耐药性的产生。,第二十九页，共三十九页。,体内(t ni)过程,1.治疗全身感染药物 分布广，蛋白结合率25%95%，低者如SD易透BBB,CFS中浓度高;主要经肝乙酰化代谢(dixi)；肾排泄(乙酰化物在尿中溶解度小，尤其在酸性尿中易析出结晶)。2.肠道难吸收药物 主要随粪便排出,在肠内释出磺胺吡啶(抗菌)和5-氨基水杨酸(抗炎),第三十页，共三十九页。,不良反应 较多,泌尿系统损害：结晶尿 多饮水、碱化尿液过敏反应(本药间交叉过敏)造血系
12、统(xtng)反应 抑制骨髓造血功能核黄疸肝损害 其他 恶心、呕吐等。,第三十一页，共三十九页。,二、常用(chn yn)磺胺类药物,全身性感染药物磺胺嘧啶SD 流脑首选磺胺甲噁唑SMZ 流脑预防；泌尿道感染；与TMP合用协同抗菌。肠道难吸收药物柳氮磺吡啶：抗菌、抗炎、免疫抑制 溃疡性结肠炎外用药物磺胺米隆、磺胺嘧啶银 铜绿假单胞菌感染（烧伤创面(chungmin)感染）磺胺醋酰 眼科感染,第三十二页，共三十九页。,甲氧苄啶(trimethoprim,TMP)【体内过程】口服吸收完全,分布广,可透过BBB，t1/2长，与中效磺胺类(如SMZ)相近。【抗菌作用】谱似磺胺药，作用较强，但对脑膜炎球
13、菌弱、对铜绿假单胞菌无效。【抗菌机制】选择性抑制二氢叶酸还原酶的活性,使二氢叶酸无法还原为四氢叶酸;与磺胺药合用协同抗菌。复方新诺明：SMZ+TMP，双重(shungchng)阻断【不良反应】可增加SMZ的造血系统毒性(长期应用可致叶酸缺乏)、TMP可致畸(孕妇禁用)。,第三节 其他(qt)合成抗菌药,第三十三页，共三十九页。,磺胺类及甲氧苄啶的抗菌机制(jzh),复方新诺明：SMZ+TMP，双重(shungchng)阻断,第三十四页，共三十九页。,硝基(xio j)呋喃类,呋喃妥因(nitrofurantoin,呋喃坦啶):1.体内过程：口服吸收迅速而完全；血药浓度低；50%原形肾排，尿浓度
14、高(尤其酸性尿中抗菌强)2.抗菌作用：广谱杀菌剂,对多数G+和G-菌有较强作用(绿脓杆菌(l nn n jn)无效),在酸性环境中作用强,抗菌机制不清；3.耐药性：不易产生耐药性，且与其它药无交叉。4.泌尿系统感染：下尿路感染5.不良反应多：胃肠反应,外周神经炎,过敏反应,精神症状和急性溶血性贫血。呋喃唑酮(furazolidone,痢特灵)口服不吸收，肠道感染,第三十五页，共三十九页。,硝基(xio j)咪唑类,甲硝唑（metronidazole，灭滴灵）【体内过程】口服吸收迅速、完全，生物(shngw)利用度高，t1/2 较长,体内分布均匀，可透过胎盘和血脑屏障，主要肝代谢、肾排、乳汁排泄
15、。,第三十六页，共三十九页。,药理作用和临床(ln chun)应用,抗厌氧菌作用 杀灭厌氧菌作用(尤以对脆弱类杆菌)，较少引起耐药性；对需氧菌无效。机制:硝基可被厌氧菌还原,产生(chnshng)细胞毒物质抗阿米巴原虫 治疗急性阿米巴痢疾和肠外阿米巴病抗滴虫作用 首选抗贾第鞭毛虫病 首选,第三十七页，共三十九页。,不良反应,少而轻胃肠反应神经系统反应 头痛眩晕、肢体麻木、共济失调致畸致癌 妊娠早期禁用醉酒反应 忌酒其它(qt)反应 口腔金属味、白细胞减少、过敏反应等,第三十八页，共三十九页。,内容(nirng)总结,人工合成(rn n h chn)抗菌药。1.吸收：大多数口服吸收好,金属离子可降低生物利用度。3.消除：培氟沙星主要由肝代谢并通过胆汁排出，氧氟沙 星、左氧氟沙星和洛美沙星多以原形经肾排，其他多数药物由肝肾双向消除。a.对绿脓流感军团菌、肠肺炎金葡淋球菌高效，b.对一些耐药菌(氨基苷类及三代头孢耐药)仍敏感。40年代各种高效低毒的抗生素陆续出现，使磺胺类的应用范围受到很大限制。3.外用：磺胺嘧啶银(SD-Ag)，磺胺米,第三十九页，共三十九页。,
