1、1,第六章 细胞因子（cytokine，CK）,第一页，共四十五页。,2,一、概念 细胞因子（cytokine，CK）是因免疫原、丝裂原或 其他(qt)因子刺激细胞，由细胞合成分泌的具有生物活性的低分子量蛋白质或多肽的统称。CK为生物信息分子，具有调节固有免疫和适应性免疫应答，促进造血，以及刺激细胞活化、增殖和分化等功能。,细胞因子概述(i sh),第二页，共四十五页。,3,二、命名单核因子：单核吞噬细胞产生淋巴因子：淋巴细胞产生集落刺激因子：刺激骨髓干细胞或祖细胞分化(fnhu)成熟趋化因子：具有趋化作用的细胞因子,第三页，共四十五页。,4,第一节 CK的共同(gngtng)特点,1.多为小
2、分子（830kD）多肽(du ti)，由100个左右氨基酸组成；,高效性：在较低浓度下即有生物学活性，10-12mol/L；,4.通过结合细胞表面高亲和力受体发挥(fhu)生物学效应；,2.多以单体形式存在，只有少数为二聚体，如IL-5，IL-12等；,第四页，共四十五页。,5,细胞因子的靶细胞也是其产生(chnshng)细胞,细胞因子的靶细胞与其产生细胞非同一(tngy)细胞，而是邻近细胞,以自分泌(fnm)、旁分泌(fnm)或内分泌(fnm)形式发挥作用；,第五页，共四十五页。,6,6.一种CK可以(ky)由多种细胞产生，一种细胞也可以产生多种CK；,第六页，共四十五页。,7,7.具有(j
3、yu)多效性、重叠性、拮抗性或协同性；,多效性 一种CK可对多种靶细胞发挥作用 产生多种不同的生物学效应 重叠性 不同CK可作用于同一靶细 胞产生相同或相似(xin s)的生物学效应 拮抗性 一种CK抑制其他CK的功能 协同性 一种CK增强其他CK的功能,第七页，共四十五页。,8,8.CK的网络(wnglu)特性,CK相互诱生 IL-1诱生IL-2，IL-2诱生TNF等 CK调节(tioji)CKR的表达 IL-1可促进IL-2受体的表达 CK之间生物活性的相互影响 拮抗性和协同性,第八页，共四十五页。,9,第九页，共四十五页。,10,通常情况下，CK并非储存在细胞内，而是接受特定刺激后，激活
4、CK基因，转录翻译(fny)合成蛋白产物并即刻分泌至细胞外，CK的半衰期十分短暂。转录出的mRNA在短期工作后即被降解。因此，临床上应用CK治疗疾病需持续大剂量给药，会产生毒副作用。,作用(zuyng)的短暂性,第十页，共四十五页。,11,第二节 CK的分类(fn li),根据结构(jigu)和功能，CK分6类：,第十一页，共四十五页。,12,一、白细胞介素（interleukin，IL）,原指由白细胞产生，在白细胞间发挥调节作用的CK，现通指一类结构与功能已基本明确，在细胞(xbo)间有重要调节作用的CK。如：单核巨噬细胞 IL-1 TH1细胞 IL-2 TH2细胞 IL-4、5、6 目前已
5、知的IL有IL1IL-35。,第十二页，共四十五页。,13,第十三页，共四十五页。,14,二、干扰素（interferon,IFN）,是病毒或诱生剂作用于细胞后产生的一种(y zhn)具有抗病毒、抗肿瘤、免疫调节等多种功能的糖蛋白。,1957年，Isaacs等人发现(fxin)病毒感染的细胞产生一种因子，可以抵抗病毒的感染，干扰病毒的复制，因而命名为干扰素。,是最先发现(fxin)的细胞因子,第十四页，共四十五页。,15,第十五页，共四十五页。,16,三、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)是一类能直接造成(zo chn)肿瘤发生出血、坏死的细胞因子。根据来源和结
6、构不同，可分为TNF-、TNF-（LT）,功能：调节适应性免疫、杀伤靶细胞、诱导(yudo)细胞凋亡。,第十六页，共四十五页。,17,（一）TNF-又称恶液质素。细胞来源：活化的单核巨噬细胞（主要(zhyo)）；T细胞、NK细胞和肥大细胞。（二）TNF-又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT）与TNF-的氨基酸序列有28%同源性，二者结合同一受体。细胞来源：活化的T细胞。,第十七页，共四十五页。,18,大剂量TNF注射造成(zo chn)恶液质的小鼠模型,恶液质也叫恶病质或恶病体质，具体表现是极度消瘦，眼窝深陷，皮肤干燥松弛，肋骨(lig)外露，舟状腹，也就是人们形容的“皮包骨头”的状态。
7、,第十八页，共四十五页。,19,四、集落刺激因子(colony-stimulating factor，CSF)指能够刺激多能造血干细胞和不同(b tn)发育分化阶段的造血祖细胞增殖、分化的细胞因子的统称。,第十九页，共四十五页。,20,根据CSF的作用范围，分别(fnbi)命名为：,第二十页，共四十五页。,21,五、趋化因子（chemokines）吸引(xyn)白细胞向一定方向移行，也可刺激白细胞活化的小分子蛋白。,按照(nzho)半胱氨酸残排列基序不同分亚族：1.CC亚家族 近氨基端有两个相邻的C2.CXC亚家族 近氨基端有CXC基序3.C亚家族 近氨基端只有一个C4.CX3C亚家族 近氨基
8、端有C-3X-C,第二十一页，共四十五页。,22,六、生长因子 能够刺激细胞(xbo)生长的CK,1.TGF-(transforming growth factor-，转化生长因子-)；2.EGF(epithelial growth factor，表皮生长因子)；3.FGF(fibroblast growth factor，成纤维细胞生长因子)；4.NGF(nerve growth factor，神经(shnjng)生长因子)；5.PDGF(platelet-derived growth factor，血小板源性生长因子)；6.VEGF(vascular endothelial cell gr
9、owth factor，血管内皮细胞生长因子)等。,第二十二页，共四十五页。,23,第三节 细胞因子的生物学活性,一、调节固有(gyu)免疫应答,参与固有免疫应答的细胞有：DC，单核-巨噬细胞，中性粒细胞，NK细胞，NKT细胞，T细胞，B-1细胞，嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等，细胞因子对这些细胞发挥(fhu)重要的调节作用。,第二十三页，共四十五页。,24,第三节 细胞因子的生物学活性,二、调节适应性免疫(miny)应答,细胞因子调控B细胞和T细胞的发育(fy)、分化和效应功能的发挥。,1、促进细胞免疫 IL-2、15促T细胞增殖 IL-12促T向Th1的分化 IFN-活化(huhu)M、CT
10、L等 IL-2刺激CTL增殖与分化等,第二十四页，共四十五页。,25,第二十五页，共四十五页。,26,第二十六页，共四十五页。,27,2、促进体液免疫 IL-4、6、13刺激B增殖 IL-4促Th0向Th2的分化(fnhu)调节Ig类别转换：IL-4与IgE TGF-与IgA3、免疫抑制作用 TGF-抑制CTL、M IL-10抑制M,第二十七页，共四十五页。,28,第二十八页，共四十五页。,29,三、刺激(cj)造血(CSF),第二十九页，共四十五页。,30,四、促进(cjn)凋亡，直接杀伤靶细胞（TNF）,第三十页，共四十五页。,31,表皮生长因子促进(cjn)上皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞
11、的增殖，促进(cjn)皮肤溃疡和创口的愈合。,五、促进(cjn)创伤的修复(GF),第三十一页，共四十五页。,32,第四节 细胞因子受体（CKR）,CK（跨膜糖蛋白）,膜外区(wi q)（细胞因子结合区）,跨膜区（富含疏水性(shuxng)氨基酸区）,胞质区（信号转导区）,CK通过结合细胞上相应受体而发挥(fhu)生物学作用。,第三十二页，共四十五页。,33,（一）CKR分类 根据膜外区结构特征分5类 1.免疫球蛋白超家族(IgSF)在Ig的每个结构域中，都是由70110个氨基酸组成的紧密折叠的结构。后来在很多不同种类的蛋白质中也都发现有类Ig结构域的存在，这些结构同Ig一起构成了IgSF(i
12、mmunoglobulins superfamily)。结构特点(tdin)：膜外区具有免疫球蛋白样功能区。,第三十三页，共四十五页。,34,2.类CKR家族(造血因子受体家族)结构特点：膜外区近氨基端有二个不连续(linx)保守的C，其羧基端存在Trp-Ser-x-Trp-Ser（WSxWS，x代表任一氨基酸）残基序列。,3.型CKR家族(干扰素受体家族)结构特点：膜外区近氨基端含有(hn yu)四个不连续保守C。,第三十四页，共四十五页。,35,4.肿瘤(zhngli)坏死因子受体家族结构特点：膜外区富含半胱氨酸基序。,5.趋化因子受体家族(G蛋白偶联受体家族)结构特点：含有7个疏水性跨膜
13、区(-螺旋结 构)，胞质区与G蛋白(结合GTP的蛋白)结合，将 信号转导入细胞(xbo)内部。,第三十五页，共四十五页。,36,第四节 细胞因子受体,第三十六页，共四十五页。,37,（二）可溶型CKR和CKR拮抗剂 1.可溶型CKR（1）存在(cnzi)：血清、尿液等体液。（2）可能作用：A.与膜受体竞争结合CK，抑制CK功能。B.与CK结合,转运至机体相关部位，增加局部CK的浓度，发挥其生物学作用。2.CKR拮抗剂（天然存在）作用：抑制CK与相应受体的结合从而干扰机体的免疫功能。如：IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）结合IL-1R而抑制IL-1的活性,第三十七页，共四十五页。,38,第五节
14、细胞因子与临床(ln chun),（一）细胞因子与疾病(jbng)的发生,1.细胞因子与炎症(ynzhng),促进炎性细胞渗出与趋化：IL-1、6、8及TNF-。,活化炎性细胞：IL-1、TNF-、IFN-、GM-CSF等。,致热并参与炎症病理性损害：IL-1、TNF-、IL-6。,第三十八页，共四十五页。,39,2.细胞因子与肿瘤(zhngli),抗肿瘤作用(zuyng)：TNF-与TNF-杀瘤，IFN、IL-4等抑瘤，IL-2、IL-1、IFN-诱导NK、CTL细胞杀瘤。,促肿瘤(zhngli)作用：细胞因子及相关的胞内信号系统紊乱可能参与细 胞癌变。,第三十九页，共四十五页。,40,第四
15、十页，共四十五页。,41,5.细胞因子风暴（cytokine storm）：是指由于机体感染微生物后引起(ynq)体液中多种细胞因子如TNF-、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-、IFN-、IFN-、MCP-1和IL-8等迅速大量产生的现象。细胞因子风暴也是引起急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和多器官衰竭的重要原因。,第四十一页，共四十五页。,42,（二）细胞因子及其相关(xinggun)生物制品,细胞因子有广泛的生物(shngw)学作用，是重要的生物(shngw)应答调节剂，用于治疗某些疾病。已批准用于临床的细胞因子基因产品有：EPO,IFN,G-CSF,GM-CSF,IL-2,IL-1
16、1等。,第四十二页，共四十五页。,43,小 结,1.掌握(zhngw)细胞因子概念、分类、特点；掌握白细胞介素、干扰素的定义，主要细胞因子的 生物学活性；了解细胞因子受体的结构、意义，细胞因子的临床 应用。,第四十三页，共四十五页。,44,习 题1、名词解释：CK、IL、IFN、TNF、CSF2、细胞因子的分类(fn li)及生物学活性有哪些？,第四十四页，共四十五页。,内容(nirng)总结,第六章 细胞因子（cytokine，CK）。单核因子：单核吞噬细胞产生。以自分泌、旁分泌或内分泌形式发挥作用。拮抗性和协同(xitng)性。吸引白细胞向一定方向移行，也可刺激白细胞活化的小分子蛋白。2.类CKR家族(造血因子受体家族)。3.型CKR家族(干扰素受体家族)。（二）可溶型CKR和CKR拮抗剂。免疫缺陷病：细胞因子及受体链基因突变会引起免疫缺陷。44,第四十五页，共四十五页。,
