1、胰岛素和口服(kuf)降血糖药,王素军广东(gung dng)药学院药科学院,第一页，共三十七页。,学习目的(md)与要求,掌握：胰岛素制剂的作用、机理、用途(yngt)。甲磺丁脲、氯磺丙脲的作用、作用机理、用途(yngt)。熟悉：胰岛素制剂、甲磺丁脲、氯磺丙脲的不良反应。第二代碘酰脲类药格列本脲及格列美脲等的作用特点。了解：苯乙双胍和二甲双胍的作用机理、作用、用途及不良反应。-葡萄糖苷酶抑制剂和胰岛素增效剂的作用特点。,2,第二页，共三十七页。,重点胰岛素的药理作用及作用机制，体内过程与临床.应用，不良反应及其防治。口服降血糖药的药理作用特点、临床应用、不良反应。常用药物：甲苯磺丁脲、氯磺丙
2、脲、格列本脲、格列美脲、甲福明、苯乙福林、阿卡波糖、罗格列酮、瑞格列奈的特点。难点胰岛素降低(jingd)血糖的作用机制。口服降血糖药的作用机制，与胰岛素的作用机制有何不同及与临床应用的关系。,3,第三页，共三十七页。,糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）,定义：是一种以血糖升高为特征的，最常见的内分泌代谢综合征。病因与免疫功能(gngnng)紊乱、遗传、环境等因素改变有关；分类型(胰岛素依赖型,IDDM),占10%,自身免疫性疾病 细胞破坏，胰岛素分泌绝对缺乏。型(非胰岛素依赖型,NIDDM),占90%,胰岛素受体数目减少/敏感性降低、胰岛素抵抗(INR)，血中胰岛素不低，胰岛
3、素相对缺乏。其中约20%多的患者仍需胰岛素治疗，大多数用口服降糖药即可。,4,第四页，共三十七页。,5,第五页，共三十七页。,降糖药分类(fn li),胰岛素口服降血糖药 磺酰脲类 双胍类 葡萄(p to)糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂 其他,6,第六页，共三十七页。,胰岛素（Insulin）,胰岛是胰腺腺泡之间存在的细胞团，占胰腺总体积 的1%2%。胰岛素（insulin）是胰岛细胞分泌的一种相对分子质量为56103酸性protein，由2条多肽链组成（A、B），通过2个二硫键以共价相联。药用胰岛素一般多由猪、牛胰腺提得。目前可通过重组DNA技术利用大肠杆菌(d chn n jn)合成胰岛素，还
4、可将猪胰岛素链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替而获得人胰岛素。,7,第七页，共三十七页。,胰岛素的生成(shn chn),前胰岛素原在N端脱去部分氨基酸，形成两个二硫键，产生胰岛素原。胰岛素原在多肽链上，将C链分裂下来，形成含有(hn yu)A、B链的胰岛素。最后胰岛素贮存在胰岛的分泌颗粒中,1,2,3,8,第八页，共三十七页。,生理分泌(fnm)过程,胰岛素当血糖升高时，由胰岛中的细胞所分泌开始，通过GLUT2转运通道摄取葡萄糖。葡萄糖的分解磷酸化作用引起ATPADP比率增高这使钾通道关闭，使细胞膜去极化，引起钙通道的开放，细胞内钙增加最后引起使贮存(zhcn)在颗粒中的胰岛素释放,1,2,3,
5、4,9,第九页，共三十七页。,胰岛素体内(t ni)过程,易被消化酶破坏，Po无效，故必须注射给药，Sc吸收快代谢快，主要在肝、肾灭活，t1/2为910 min，作用可维持数小时为延长胰岛素的作用时间，可制成中效及长效制剂用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（7.3）；加入(jir)微量锌使制剂稳定中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射。,10,第十页，共三十七页。,11,第十一页，共三十七页。,药理作用,代谢作用糖代谢脂肪代谢：增加脂肪酸的转运，促进脂肪合成并抑制其分解，减少(jinsho)游离脂肪酸和酮体的生成。蛋白质代谢：促进蛋白质合成，抑制蛋白质分解。钾离子转运激活钠、钾-ATP酶，促进K+
6、内流，增高细胞内K+浓度。促生长作用胰岛素的结构与IGF(胰岛素样生长因子)相似,可与IGF-1受体结合发挥促生长作用,12,第十二页，共三十七页。,胰岛素降血糖作用(zuyng),糖代谢(dixi)：降血糖,胰岛素使血糖(xutng),利用增加,来源减少,促进细胞膜对葡萄糖的转运，增加外周 组织对糖的摄取。诱导葡萄糖激酶、丙酮酸脱氢酶等，加速葡萄糖的酵解和氧化。,促进糖原的合成和贮存，同时又抑制糖原分解和异生。,血糖降低,13,第十三页，共三十七页。,作用(zuyng)机制-胰岛素受体,14,第十四页，共三十七页。,胰岛素的作用(zuyng)机制,胰岛素与特异性受体结合，引起一系列的信号转导
7、，最终引起葡萄糖载体(zit)(GLUT4)激活，将葡萄糖携带入细胞内,15,第十五页，共三十七页。,临床(ln chun)应用,糖尿病：对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效。1型糖尿病；一般轻型病例，每日给胰岛素20U以下，重症者40U以上，中型者介于二者之间2型糖尿病经饮食和口服降血糖药治疗未获良好控制；糖尿病酮症酸中毒、高渗性高血糖昏迷和乳酸性酸中毒伴高血糖时；合并重症感染、消耗性疾病(jbng)、高热、妊娠、创伤及手术的各型糖尿病；全胰腺切除引起的继发性糖尿病。细胞内缺钾与葡萄糖、氯化钾联合组成GIK（Ins+G+KCl)极化液，纠正细胞内缺钾，防治心肌梗死时的心律失常。,16,第十六页，共
8、三十七页。,不良反应,低血糖最常见多由于胰岛素过量，注射胰岛素未及时进餐或活动过度(gud)所致。注意“无警觉性低血糖昏迷”的发生,17,第十七页，共三十七页。,过敏反应，临床表现有荨麻疹、血管神经性水肿，紫癜(z din)少数病人可发生过敏性休克。多为使用牛胰岛素所致机制：刺激机体产生IgE等相应抗体。症状：一般轻微而短暂，偶见过敏性休克。治疗：必要时用H1受体阻断药和糖皮质激素治疗,18,第十八页，共三十七页。,胰岛素耐受性糖尿病患者应用超过常用量的胰岛素后未出现明显(mngxin)的低血糖反应，即发生胰岛素耐受。分类：急性和慢性耐受性：诱因；机制；处理方法脂肪萎缩 胰岛素注射部位皮下脂肪
9、萎缩，改用高纯度胰岛素可减少该反应。局部副作用有局部红、肿、热和瘙痒发硬,19,第十九页，共三十七页。,药物(yow)相互作用,抑制内源性胰岛素分泌噻嗪类、呋塞米、二氮嗪（diazoxide）等降低胰岛素的作用糖皮质激素、雌激素、口服避孕药、甲状腺激素、肾上腺素、苯妥英钠等增强胰岛素的作用同化激素、雄激素、单胺氧化酶抑制剂；磺胺类、抗凝血药、甲氨蝶呤、水杨酸盐等；避免(bmin)与受体阻断剂合用增加：低血糖危险性,20,第二十页，共三十七页。,口服(kuf)降血糖药,磺酰脲类甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特双胍类甲福明、苯乙福明葡萄糖苷酶抑制(yzh)药阿卡波糖、伏格列波糖、
10、米格列醇胰岛素增敏药罗格列酮、环格列酮、吡格列酮、恩格列酮其他类餐时血糖调节剂瑞格列奈,21,第二十一页，共三十七页。,磺脲类（Sulfonylureas）,磺酰脲类 药动学口服吸收较好，除氯磺丙脲外大多数药物吸收较快。血浆蛋白结合率较高。多数药物经肝代谢成无活性代谢产物。氯磺丙脲大部分以原形经肾排出，易在体内(t ni)蓄积而致低血糖。本类药物除氯磺丙脲t1/2较长外，多数消除较快。,22,第二十二页，共三十七页。,格列齐特和格列吡嗪有抑制血小板粘附(zhn f)性和聚集性作用，故具有减轻和改善糖尿病微血管病变作用。,23,第二十三页，共三十七页。,药理作用降低血糖特点 正常人血糖有降血糖作
11、用 对胰岛功能尚存的患者有效（30%功能)对型、胰腺切除的无效(wxio)机制 刺激细胞分泌胰岛素：磺酰脲+R（细胞上）K+外流减少 去极化 胰岛素释放 钙内流 钙通道开放 胰岛素增敏：增强靶细胞上INsR的数目和亲和力，抑制 胰高血糖素分泌。,24,第二十四页，共三十七页。,抗利尿作用氯磺丙脲、格列本脲可促进抗利尿激素分泌并增强其作用。影响凝血功能格列齐特和格列波脲可抑制血小板黏附、刺激纤溶酶原合成、恢复(huf)纤溶酶活性，降低微血管对血管活性胺类的敏感性,25,第二十五页，共三十七页。,临床(ln chun)应用,糖尿病用于胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（2型糖尿病）且单用(dn y
12、n)饮食控制无效者。尿崩症 氯磺丙脲治疗尿崩症。,26,第二十六页，共三十七页。,不良反应,低血糖较少见。氯磺丙脲和格列本脲可引起持久性低血糖。皮肤过敏反应(fnyng)（皮疹或红斑等）中枢神经系统反应嗜睡、眩晕、共济失调等血液系统反应白细胞和血小板减少、溶血性贫血等消化道反应反应厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。偶见肝功能损害和郁滞性黄疸等,27,第二十七页，共三十七页。,药物相互作用水杨酸类、保泰松、吲哚美辛、磺胺药、青霉素、双香豆素、氯贝丁酯均有较高的血浆蛋白结合(jih)力，可以置换与血浆蛋白结合(jih)的口服降糖药，而易引起低血糖。其它氧化酶抑制剂、普萘洛尔、同化激素、胍乙啶、乙醇等
13、均能加强磺脲类的降糖作用。,28,第二十八页，共三十七页。,双胍类（Biguanides）,常用药物二甲双胍（甲福明）、苯乙双胍药代动力学：甲福明作用短，体内不与蛋白结合，不被代谢，从尿中排出(pi ch)，半衰期为23小时。作用机制它主要作用于肝脏，减少肝糖原异生进而降低高血糖。降低食物吸收、促进组织摄取葡萄糖等。临床用途主要用于轻、中度II型糖尿病患者，尤其是有胰岛素耐受的肥胖病患者。,29,第二十九页，共三十七页。,不良反应消化道症状、口中有金属味、皮肤过敏反应(fnyng)。抑制维生素B12吸收，产生巨幼红细胞性贫血。苯乙双胍易引起乳酸性酸中毒，肾损害时禁用,30,第三十页，共三十七页
14、。,口服(kuf)降血糖药葡萄糖苷酶抑制剂,该类药物包括：阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。药理作用:抑制小肠中各种-葡萄糖苷酶，阻止1，4-糖苷键水解。延缓葡萄糖进入血液(xuy)的速度，使饭后血糖不至于升的过高。不良反应:主要为胃肠道反应。临床应用:由于降血糖作用较弱，主要用于轻、中度2型糖尿病病人，尤其适用于老年患者。,31,第三十一页，共三十七页。,胰岛素增敏剂-噻唑(sizu)烷二酮（Thiazolidinediones）,常用药物罗格列酮（rosiglitazone）、匹格列酮（pioglitazone）作用机制作用靶点是激活PPAR（核过氧化物酶体增殖子激活受体）该类药通过增加许
15、多靶器官内的胰岛素敏感性来改善血糖控制，并使组织(zzh)对内源性胰岛素的反应更有效而不增加胰腺细胞的胰岛素分泌。,32,第三十二页，共三十七页。,药理作用,降血糖作用:改善胰岛素抗性；降低血中高胰岛素和三酰甘油水平；增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性。改善脂肪代谢紊乱激活外周组织游离脂肪酸代谢的调控基因；纠正胰岛素抵抗(dkng)患者的脂质代谢异常。,33,第三十三页，共三十七页。,临床用途适用于2型糖尿病的治疗，可持久控制血糖，同时明显降低高胰岛素血症和血浆游离脂肪酸水平，减少其它心血管危险因素。尤其是适用于胰岛素抵抗者。可单独应用，也可与磺酰脲类或胰岛素联合应用。不良反应低血糖发生率低。
16、常见嗜睡、水肿、头痛(tutng)、胃肠道刺激症状等。自从曲格列酮因肝毒性而撤出市场后，近又发现罗格列酮与心血管不良反应有关。,34,第三十四页，共三十七页。,代表药物：瑞格列奈（Repaglinide，诺和龙），为美格列脲（Meglitinides）类药物，是新型的非磺酰脲类口服降糖药。作用机制：通过刺激有功能的胰腺细胞释放(shfng)胰岛素降低血糖。降血糖作用为格列本脲的3 5倍。药动学：口服吸收迅速，肝内代谢，t1/2为1 h。应于餐前1530分钟服用 适应症：2型糖尿病病人。不良反应：低血糖，餐前服用可减少此作用。,口服(kuf)降血糖药其他类餐时血糖调节剂,35,第三十五页，共三十七页。,思考题,口服降糖药分哪几类?请各举一例代表药说明(shumng)其作用机制。简述胰岛素的适应证。,36,第三十六页，共三十七页。,内容(nirng)总结,胰岛素和口服降血糖药。第二代碘酰脲类药格列本脲及格列美脲等的作用特点。蛋白质代谢：促进蛋白质合成，抑制蛋白质分解。糖尿病：对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效。糖尿病酮症酸中毒、高渗性高血糖昏迷(hnm)和乳酸性酸中毒伴高血糖时。治疗：必要时用
