1、药品审评中心：黄晓龙 2022-08-03,原料药生产工艺及特性鉴定资料要求解读,1,第一页，共五十一页。,一、前言二、原料药生产工艺资料要求解读三、特性鉴定资料要求解读四、存在的问题五、结语,目 录,2,第二页，共五十一页。,一、前 言,CTD格式与附件2格式的主要区别 格式不同 理念不同：系统全面的质控理念如何在申报资料中表达这一理念？进行系统全面的研发：重视生产工艺的大生产可行性与可控性S.2生产信息、杂质的深入研究与准确控制。而杂质谱分析是杂质控制的根底S.3 特性鉴定。,3,第三页，共五十一页。,原料药质量控制体系,生产过程控制,终产品控制,物料控制 包材控制,环境控制,过程控制,工
2、艺参数,中间体控制,前 言,4,第四页，共五十一页。,二、原料药生产工艺资料要求解读,3.2.S.2 生产信息3.2.S.2.1生产商3.2.S.2.2生产工艺和过程控制3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制3.2.S.2.5工艺验证和评价3.2.S.2.6生产工艺的开发,5,第五页，共五十一页。,3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制1工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图2工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作3生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术 参数4批量范围：说明大生产的拟定批量范围,3.2.S.2 生产信息,6,第六页，共五十一页。,1工艺流程图Flow
3、Chart 应包括如下信息：各起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化学 结构式、分子式和分子量，如有立体化学结构，应标明 立体构型 各步骤所用溶剂、催化剂、试剂等 各步骤的操作参数如温度、时间、压力、pH值等 各步骤的过程控制点,3.2.S.2 生产信息,7,第七页，共五十一页。,8,第八页，共五十一页。,2工艺描述 以注册批为代表，列明各反响物料的投料量、工艺参数及收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。关注：工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺一致，并与生产工艺规程和批生产记录的样稿一致 工艺描述应详细，应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重
4、复生产过程，并制得符合标准的产品,3.2.S.2 生产信息,9,第九页，共五十一页。,举例：某药物生产需经过5步反响，工艺描述如下：步骤1：*的烃基化反响或*的制备,3.2.S.2 生产信息,10,第十页，共五十一页。,举例续：500L的反响釜重要设备需说明材质和型号中参加200L二氯甲烷，搅拌条件下参加75kg的SM1和60L的溴乙酸叔丁酯，再参加1kg的ZnCl2，5060条件下搅拌反响23h，锚式搅拌桨，转速200rpm；HPLC法检测反响终点，当起始原料SM1的剩余量小于1%时视为反响完全。反响完毕，反响液在90条件下浓缩至*L，冷却至*析晶，得到约90kg中间体1，收率范围为*%*%
5、。经检验，中间体1质量符合其内控标准后，用于下步反响。,3.2.S.2 生产信息,11,第十一页，共五十一页。,3生产设备 列表给出主要和特殊设备的型号及技术参数关注：需与生产现场检查所用工艺信息表中的信息一致4批量范围 说明大生产的拟定批量范围关注：注册批和拟定大生产批之间批量的差距例如：某药物注册批量为40kg，商业化生产每批次的拟定批量范围为30kg130kg。,3.2.S.2 生产信息,12,第十二页，共五十一页。,3.2.S.2.3 物料控制 按照工艺流程图中的工序，列表给出生产中用到的所有物料如起始物料、反响试剂、溶剂、催化剂等，并说明所使用的步骤 明确标准工程、检测方法和限度 提
6、供必要的方法学验证资料主要指起始物料物料控制信息表,3.2.S.2 生产信息,13,第十三页，共五十一页。,3.2.S.2.3 物料控制续 起始原料SM GMP监管的起点 起始原料的质量直接关系到终产品质量和工艺稳定性 终产品中杂质种类复杂，杂质含量超标 后续反响的投料比例不符，副产物增加，收率降低 反响异常，甚至无法进行，如：-催化毒物的存在使催化剂中毒-水分含量高使格氏反响不能正常进行-,3.2.S.2 生产信息,14,第十四页，共五十一页。,起始原料续 研究建立合理的质控标准，重点关注杂质控制，保证不同批次起始原料的质量一致性 起始原料的质控标准工程的针对性应结合起始原料的工艺进行分析控
7、制-起始原料中的杂质可能被带入终产品，如芳香化合物的位置异构体，需设置位置异构体杂质控制工程-手性起始原料，需设置光学纯度控制工程,3.2.S.2 生产信息,15,第十五页，共五十一页。,起始原料续 起始原料的质控标准限度的合理性 三批SM的含量实测结果皆在98%以上，标准限度定为 95%，依据不充分。某SM中含有10%的杂质A，研究结果显示其存在对后 续反响无影响，终产品中无杂质A及其他0.1%的杂质 存在，SM标准中杂质A的限度定为10%。关注：起始原料中杂质的去向及对后续反响与终产品的影响,3.2.S.2 生产信息,16,第十六页，共五十一页。,起始原料续 从SM到终产品，如果申报的工艺
8、步骤较短、SM的结构复杂，监管机构可能要求申请人：固定SM的来源，提供其生产工艺和过程控制 结合其生产工艺制定针对性的质控标准，提供方法学验证资料，以及检验报告，重点关注杂质情况 提供对SM生产商的审计报告，并对生产厂进行延伸检查,3.2.S.2 生产信息,17,第十七页，共五十一页。,3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 关键Critical：为保证药品符合要求而确立的必须被控制在预先确定的标准范围之内的工艺步骤、工艺条件、试验要求或其他有关的参数或工程。ICH Q7A 关键步骤及关键工艺参数对终产品的质量有重要影响，关键工艺参数微小的改变即可对后续工艺和产品质量产生明显影响。需在理论
9、分析的根底上通过研究确定,3.2.S.2 生产信息,18,第十八页，共五十一页。,3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 关键步骤：在3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制中需提供全部的工艺步骤关键/非关键，本模块重点阐述关键工艺步骤。列出所有关键步骤包括终产品的精制、纯化工艺步骤等及其工艺参数的控制范围。提供确定关键步骤/关键工艺参数控制范围的依据。,3.2.S.2 生产信息,19,第十九页，共五十一页。,关键步骤的界定1依据经验“平顶型反响 和“尖顶型反响尖顶型反响：对环境、条件要求苛刻，可能为关键步骤，需 重点考察其工艺参数、规模放大对参数的影响 例如：付-克反响、格氏反响需严格控制
10、环境、设备、试剂的 枯燥情况,3.2.S.2 生产信息,20,第二十页，共五十一页。,关键步骤的界定续2依据前期小试/中试研究的结果,3.2.S.2 生产信息,水解步骤：pH值、水解温度、水解时间对重均分子量有重大 影响羟乙基化步骤：投料比、反响时间对取代度、C2/C6比值有 直接影响关键步骤界定：水解步骤和羟乙基化步骤为关键步骤，需对 以上步骤和以上参数严格控制,21,第二十一页，共五十一页。,关键步骤的界定续3依据惯例 越靠近终产品的步骤，对原料药质量的影响越大 如，终产品的精制、纯化工艺步骤：直接影响原料药的有关物质、残留溶剂、晶型、溶剂化物等 粉碎步骤：粉碎模式、粉碎时间等对原料药粒度
11、控制的影响,3.2.S.2 生产信息,22,第二十二页，共五十一页。,3.2.S.2.4 关键步骤和中间体控制 中间体控制：列出已别离中间体的质量控制标准，包括工程、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料 及时纠偏：保证生产过程的一致性，及时纠正过程中 出现的各种偏差 质控前移：保证终产品的质量一致性，有利于精制等 后处理操作 关注：各中间体中的杂质溯源和去向,3.2.S.2 生产信息,23,第二十三页，共五十一页。,3.2.S.2.5 工艺验证和评价 工艺验证Process Validation 系统论证药品的生产步骤、过程、设备、原材料、人员等因素，保证生产工艺能够到达预定的结果，并保持药
12、品生产的一致性和连续性所进行的研究工作。目的：确保批准工艺在生产线能够连续性的生产出质量一致的 药品，实现生产过程的最优化 根据研究结果确定各关键工艺参数在实际生产时的控制 范围,3.2.S.2 生产信息,24,第二十四页，共五十一页。,3.2.S.2.5 工艺验证和评价续 目前要求：无菌原料药：应提供工艺验证方案和验证报告 其他原料药：同上，或提供工艺验证方案和批生产记录样 稿，同时提交上市后对前三批商业生产批验 证承诺书 提示：验证方案、验证报告、批生产记录等应有编号及版 本号，且由适宜人员如QA、QC质量及生产负责 人等签署,3.2.S.2 生产信息,25,第二十五页，共五十一页。,3.
13、2.S.2.6 生产工艺的开发 提供工艺路线的选择依据文献依据、自行设计 提供详细的研究资料研究方法、结果、结论，以说明 关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性 详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化及相关的支持 性验证研究资料,3.2.S.2 生产信息,26,第二十六页，共五十一页。,3.2.S.2.6 生产工艺的开发续关注：应为工艺优化、工艺验证和工艺控制要求提供依据，尤其 是关键工艺参数确实定 从小试中试大生产的规模，以及规模发生变更所带来 的各种参数的变化情况；参数发生变更一定要详细说明，并说明变更的原因 每个关键参数都要进行规模相
14、关的研究，最终确定的参数 应有充分的依据,3.2.S.2 生产信息,27,第二十七页，共五十一页。,3.2.S.2.6 生产工艺的开发 工艺研究数据汇总表：,3.2.S.2 生产信息,关注：工艺开发过程中每个批次的杂质情况，为终产品质量标 准确实定提供依据。,28,第二十八页，共五十一页。,小结：牢固树立质量源于设计的理念：工艺研发的质量决定料工 艺的稳定与优劣，进而决定药品的质量。强调工艺研究各个模块之间的相互关联和全过程控制，通 过生产工艺开发，了解物料特性，优化生产工艺，界定关 键步骤及其工艺参数范围；通过工艺验证进一步确认能持 续生产出符合质量要求药品的生产工艺 强调对工艺过程的杂质研
15、究和杂质控制，起始原料、中间 体、关键步骤、工艺验证等各个环节，都要对杂质进行溯 源，并分析杂质的去向，依据杂质的变化情况和杂质的控 制情况制定相应的质量标准,3.2.S.2 生产信息,29,第二十九页，共五十一页。,3.2.S.3 特性鉴定3.2.S.3.1 结构和理化性质1结构确证2理化性质3.2.S.3.2 杂质,三、特性鉴定资料要求解读,30,第三十页，共五十一页。,3.2.S.3.1 结构和理化性质1结构确证 结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行 全面的解析，如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或 者多晶型问题要详细说明 提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号，如用到
16、对照品，应说明对照品来源、纯度及批号；提供具体的 研究数据和图谱并进行解析 参照SFDA：化学药物原料药制备和结构确证研究技术指 导原那么,3.2.S.3 特性鉴定,31,第三十一页，共五十一页。,3.2.S.3.1 结构和理化性质2理化性质 提供详细的理化性质信息，包括：性状；熔点或沸点；比旋度，溶解性，吸湿性等，将用于制剂生产的物理形态如多晶型、溶剂化物、或水合物，粒度等 重点关注与制剂性能及生产相关的关键理化性质，提供研究方法和结果，如：溶解性不同溶剂、不同pH、晶型、粒度、吸湿性等,3.2.S.3 特性鉴定,32,第三十二页，共五十一页。,3.2.S.3.2 杂质 列出产品中可能含有的杂质有机杂质，无机杂质，残留溶剂和催化剂，分析杂质的来源，提供控制限度。对于能看出杂质需提供结构确证资料要求同原料药。,3.2.S.3 特性鉴定,杂质情况分析表,33,第三十三页，共五十一页。,3.2.S.3.2 杂质续 本讲主要对工艺杂质起始原料、中间体、副产物等相关物质进行杂质溯源和杂质谱分析，降解产物、残留溶剂等其他杂质的分析和方法学验证研究将在质量研究局部重点讲述。,3.2.S.3 特性鉴
