1、第十六章 细胞内信号(xnho)传导通路,Company Logo,第一页，共一百八十三页。,信号转导（cellular signal transduction）指外界信号（如光、电、化学分子）与细胞表面受体作用，经复杂的细胞内信号转导系统的转换影响细胞内信使的水平变化，进而引起细胞应答反应(fnyng)的一系列过程。,跨膜信号转导的一般(ybn)步骤,特定(tdng)的细胞释放信息物质,经扩散或血循环到达靶细胞,靶细胞的受体特异性结合,信号进行转换并启动细胞内信使系统,靶细胞产生生物学效应,Company Logo,第二页，共一百八十三页。,信号通路信号通路（signaling pathwa
2、y）指细胞接受外界信号，通过一整套特定的机制，将胞外信号转导为胞内信号，最终调节特定基因(jyn)的表达，引起细胞的应答反应。在细胞中，各种信号转导分子相互识别、相互作用将信号进行转换和传递，构成信号转导通路（signal transduction pathway）,Company Logo,第三页，共一百八十三页。,不同的信号转导通路之间发生交叉(jioch)调控（cross talking），形成复杂的信号转导网络（signal transduction network）系统。信息传递途径的交联对话表现为：（1）一条信息途径的成员，可参与激活或抑制另一条信息途径。如促甲状腺素释放激素与膜受
3、体结合后，通过Ca2+磷脂依赖性蛋白激酶系统激活PKC，同时Ca2+浓度增高会激活腺苷酸环化酶，生成cAMP，进而激活PKA,Company Logo,第四页，共一百八十三页。,（2）两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用。如糖原磷酸化酶，其，亚基可被PKA磷酸化而使酶活化，亚基可与Ca2+磷脂依赖性蛋白激酶系统(xtng)通路产生的Ca2+结合而使酶活化。上述两条途径在核内可使转录因子CREB的Ser 133激酶磷酸化而活化，进而调控多种基因表达,Company Logo,第五页，共一百八十三页。,(3）一种信息分子可作用几条信息传递途径。如胰岛素与膜受体
4、结合后，可通过受体底物(d w)激活，PLC 产生 IP3 和 PAG，激活 PKC；另外也可激活 Ras 途径。,Company Logo,第六页，共一百八十三页。,细胞在转导信号过程(guchng)中所采用的基本方式包括：改变细胞内各种信号转导分子的构象改变信号转导分子的细胞内定位促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚改变小分子信使的细胞内浓度或分布,Company Logo,第七页，共一百八十三页。,“人类为什么能感受(gnshu)到春天紫丁香的香气，并在任何时候都能提取出这种嗅觉上的记忆”。人能够分辨和记忆约1万种不同的气味，但人具有这种能力的基本原理是什么？香气-受体结合-G蛋白-纤
5、毛膜上的离子通道-产生电信号-沿着神经细胞的轴突传送-嗅球,紫丁香,Company Logo,第八页，共一百八十三页。,cAMP信号途径又称PKA系统(xtng)，是蛋白激酶A系统的简称(protein kinase A system,PKA)；概念：细胞外信号和G蛋白偶联的受体结合，导致胞内第二信使cAMP的水平变化而引起细胞反应的信号通路。,一、G蛋白(dnbi)在cAMP-PKA通路中的作用,Company Logo,第九页，共一百八十三页。,胞外信息(xnx)分子（第一信使）膜受体G蛋白腺苷酸环化酶(adenylate cyclase，AC)第二信使cAMP蛋白激酶A(protein
6、kinase A，PKA),cAMP-蛋白激酶A通路(tngl)组成要素,Company Logo,第十页，共一百八十三页。,cAMP-蛋白激酶A途径(tjng)涉及的反应链配体G蛋白耦联受体G蛋白腺苷酸环化酶cAMP依赖cAMP的蛋白激酶A基因调控蛋白基因转录,Company Logo,第十一页，共一百八十三页。,1.胞外信息分子 通过这一途径传递信号的第一信使主要有儿茶酚胺类激素、胰高血糖素等（含氮激素）。2.膜受体 胞外信息分子结合的受体为G蛋白(dnbi)偶联型膜受体、形成激素-受体的复合物、使受体变构激活。,Company Logo,第十二页，共一百八十三页。,Company Log
7、o,第十三页，共一百八十三页。,3.G蛋白(dnbi)激活的受体催化Gs的GDP与GTP交换，亚基与二聚体解离、形成s-GTP。二聚体在信号传导和信息通路的交联对话中也起着重要作用、能够独立激活G蛋白活化所产生的效应器。二聚体参与PH结构域（如AC、PLC、Ras、MAPK等）的调节、改变相应酶活性。GTP水解构成G蛋白循环。,Company Logo,第十四页，共一百八十三页。,Company Logo,第十五页，共一百八十三页。,Company Logo,第十六页，共一百八十三页。,4.cAMP s-GTP激活腺苷酸环化酶（AC），催化ATP转化成cAMP、cAMP经磷酸二酯酶降解(jin
8、 ji)成5-AMP、胰岛素能激活该酶、茶碱则抑制酯酶。cAMP是分布广泛而重要的第二信使、细胞内的平均浓度为106mol/L、其浓度受腺苷酸环化酶和磷酸二酯酶调节。,Company Logo,第十七页，共一百八十三页。,GTP-binding regulatory protein,Company Logo,第十八页，共一百八十三页。,反应链：激素(j s)G-蛋白偶联受体G-蛋白腺苷酸环化酶cAMP,Company Logo,第十九页，共一百八十三页。,R,H,AC,GDP,GTP,腺苷酸环化酶,AC,ATP,cAMP,腺苷酸环化酶(AC)的生成(shn chn),Company Logo,
9、第二十页，共一百八十三页。,真核细胞、cAMP通过激活cAMP依赖性蛋白激酶系统(xtng)（PKA）实现调节作用。PKA是一种由四个亚基构成的寡聚体。其中有两个亚基为催化亚基，另两个亚基为调节亚基。当调节亚基与cAMP结合后发生变构（每一调节亚基可结合两分子cAMP），与催化亚基解聚，从而激活催化亚基。,cAMP的作用(zuyng)机制,Company Logo,第二十一页，共一百八十三页。,Company Logo,第二十二页，共一百八十三页。,cAMP是第一个被发现(fxin)的第二信使。1971年获诺贝尔生理学和医学奖,萨瑟兰（Earl W.Sutherland,Jr）1915 197
10、4,Company Logo,第二十三页，共一百八十三页。,对糖代谢的调节作用PKA可促使多种酶或蛋白质丝氨酸或苏氨酸残基的磷酸化，从而调节酶的催化活性或蛋白质的生理功能。例如(lr)肾上腺素调节糖原分解的级联反应。,5.PKA的作用(zuyng),Company Logo,第二十四页，共一百八十三页。,肾上腺素的cAMP信号转导机制(jzh),激素(j s)（胰高血糖素、肾上腺素等）+受体,Company Logo,第二十五页，共一百八十三页。,cAMP变构激活PKA，PKA磷酸化激活磷酸化激酶，再磷酸化激活糖原(tn yun)磷酸化酶活性，促进糖原(tn yun)分解的调节。,Compan
11、y Logo,第二十六页，共一百八十三页。,Company Logo,第二十七页，共一百八十三页。,对基因表达的调节作用在基因转录调控区有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，称为cAMP应答元件(cAMP response element,CRE)、可与cAMP应答元件结合(jih)蛋白(cAMP response element bound protein,CREB)相互作用而调节此基因的转录。,Company Logo,第二十八页，共一百八十三页。,PKA的催化亚基进入胞核后、催化反式作用因子CREB中特定的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化、磷酸化的CREB形成二聚体、与DNA上的CRE结合、
12、从而(cng r)激活受CRE调控的基因转录。PKA还可使细胞核内蛋白质等磷酸化、影响这些蛋白质的功能。,Company Logo,第二十九页，共一百八十三页。,cAMP activate protein kinase A,which phosphorylate CREB（CRE binding protein）protein and initiate gene transcription.CRE is cAMP response element in DNA with a motif 5TGACGTCA3,Company Logo,第三十页，共一百八十三页。,细胞核,蛋白质,PKA对基因(j
13、yn)表达的调节作用（演示）,Company Logo,第三十一页，共一百八十三页。,Company Logo,第三十二页，共一百八十三页。,掌握:cAMP-PKA信号转导通路；cAMP对糖原代谢过程的调节;cAMP对基因(jyn)表达的调节；,【目的(md)要求】,Company Logo,第三十三页，共一百八十三页。,第二节 磷脂与钙离子(lz)-蛋白激酶通路,Company Logo,第三十四页，共一百八十三页。,信号通路是以三磷酸肌醇(IP3)及二脂酰甘油(DAG)为第二信使的双信号途径。胞外信号分子与细胞表面G蛋白耦联受体结合，激活质膜上的磷脂酶C（PLC-），使质膜上4，5-二磷酸
14、磷脂(ln zh)酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（diacylglycerol,DAG）,Company Logo,第三十五页，共一百八十三页。,Company Logo,第三十六页，共一百八十三页。,胞外信息分子及其受体G蛋白(dnbi)及磷脂酶(PLC)甘油二酯(DAG)和蛋白激酶C(PKC)三磷酸肌醇(IP3)和IP3受体、Ca2+钙调蛋白(calmodulin,CaM）依赖CaM的蛋白激酶(CaMPK),一、磷脂(ln zh)与Ca2+蛋白激酶通路的基本要素,Company Logo,第三十七页，共一百八十三页。,信息分子 通过此途径传递信号的第一
15、信使主要有儿茶酚胺、生长因子、抗利尿激素、乙酰胆碱、神经递质等。G蛋白 也是由、三种(sn zhn)亚基构成的三聚体，为Gp型，其激活机制与前述G蛋白相似。,（一）磷脂酶激活(j hu),Company Logo,第三十八页，共一百八十三页。,磷脂酶C(PLC)Gp蛋白介导激活PLC；生长因子与相应(xingyng)受体结合、使受体二聚化和自身磷酸化、为PLC的SH2提供描点位点、PLC其酪氨酸残基被磷酸化修饰而激活。,Company Logo,第三十九页，共一百八十三页。,PLC,PLC,PLC,PLC有三种，其中(qzhng)主要是PLC 被激活，,Company Logo,第四十页，共一
16、百八十三页。,DAG和IP3 PLC激活后，可特异性催化质膜上的磷脂(ln zh)酰肌醇-4,5-双磷酸（PIP2）水解产生两种第二信使，即甘油二酯（DAG）和1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）。另外磷脂酶D水解磷脂酰胆碱产生磷脂酸（PA）和胆碱、PA能转变DAG。磷脂D在细胞反应后期引起PKC的持续活化。,Company Logo,第四十一页，共一百八十三页。,PLC催化(cu hu)DAG和IP3的生成,Company Logo,第四十二页，共一百八十三页。,IP3与内质网和肌浆网上的IP3受体结合(jih)，IP3受体是Ca2+的通道、使进细胞内中钙库Ca2+释放。使Ca2+的浓度升高IP3受体为四聚体。每个亚基含有三个结构域,（二）IP3 和Ca2+途径(tjng),配体结合(jih)域,调节/转导域,通道域,N,C,Company Logo,第四十三页，共一百八十三页。,IP3受体,影响IP3R钙通道活性的因素：Ca2促进开放：巯基试剂(shj)、ATP抑制开放：肝素、Mg2与H被PKA磷酸化后对IP3敏感性下降,Company Logo,第四十四页，共一百八十三页。,细胞(x
