1、.285.文章编号：1001-8689(2023)03-0285-09收稿日期：2022-11-14作者简介：梅芊，女，生于1986年，硕士，主管药师，主要从事抗生素药品质量分析与质量控制，E-mail:*通讯作者，E-mail:ying_硫酸庆大霉素滴眼液质量评价梅芊 卢玉凤 张婷婷 李倚天 杨海燕 郭姣梅 李洁 刘英*(河南省药品医疗器械检验院，河南省化学药品质量评价与控制工程技术研究中心，郑州 450018)摘要：目的 对国产硫酸庆大霉素滴眼液的质量现状进行评价。方法 采用法定标准检验与探索性研究相结合，对国家药品计划抽验的23批次样品与调研企业收集的样品进行检验与统计分析。结果 法定标
2、准检验结果显示，23批次硫酸庆大霉素滴眼液合格率为100%。探索性研究揭示，硫酸庆大霉素滴眼液的处方仍有进一步优化的空间，优化硫酸庆大霉素滴眼液的黏度和表面张力可改善其治疗效果，选择合理的抑菌剂可减少其刺激性。同时，现行标准中缺失有关物质、庆大霉素C组分、抑菌剂含量测定及不溶性微粒等检查项；对贮藏条件的要求也不十分合理。结论 目前国产硫酸庆大霉素滴眼液整体质量一般，质量标准有待提高，建议企业关注处方合理性。关键词：硫酸庆大霉素滴眼液；质量分析；包材；抑菌剂；有关物质；庆大霉素C组分；贮藏条件中图分类号：R917，R978.1 文献标志码：AQuality evaluation of genta
3、micin sulfate eye dropsMeiQian,LuYu-feng,ZhangTing-ting,LiYi-tian,YangHai-yan,GuoJiao-mei,LiJie,andLiuYing(HenanProvincialInstituteforDrugandMedicalDeviceControl,HenanChemicalQualityEvaluationandControlEngineeringTechnologyResearchCenter,Zhengzhou450018)Abstract Objective Toevaluatethequalitystatuso
4、fdomesticgentamicinsulfateeyedrops.Methods Accordingtothegeneralrequirementsofnationalassessmentprogram,thestatutorystandardmethodscombinedwithexploratoryresearcheswereusedtoevaluatethequalityofthe23batchesofsamplesfromthenationaldrugmarketandfrompharmaceuticalmanufacturerswereanalyzed.Results Thele
5、galtestresultsshowedthatthequalifiedratewas100%.Butexploratoryresearchshowedthattheprescriptionofgentamicinsulfateeyedropscouldbefurtheroptimization.Thetherapeuticeffectcanbeimprovedbyoptimizingtheviscosityandsurfacetension,andtheselection第一作者：梅芊，2011年获郑州大学药学院药物分析专业医学硕士学位，主管药师。2012年10月至今就职于河南省药品医疗器械
6、检验院抗生素室。主要从事药品检验、分析及质量研究工作，多次参加国家标准物质协作标定工作，多次承担及参与国家药品抽检工作，发表论文多篇。通讯作者：刘英，1991年毕业于华西医科大学药学院，2002年获中国药科大学药物分析专业理学硕士学位，主任药师，河南省药品医疗器械检验院副院长，郑州大学硕士导师，中国仪器仪表协会离子色谱专业委员会委员，第十一届药典委员会委员。多次参加中国药典的标准起草与标准复核工作、中国卫生部-盖茨基金会项目、国家药品抽检与河南省重大科技攻关项目，撰写专著2篇、发表论文60余篇。中国抗生素杂志2023年3月第48卷第3期DOI:10.13461/ki.cja.007480.28
7、6.硫酸庆大霉素滴眼液质量评价 梅芊等硫酸庆大霉素为氨基糖苷类抗生素，临床主要用于治疗由需氧革兰阴性菌引起的各种感染1。1963年，由美国先灵公司在降红小单孢菌属和棘孢小单孢菌属的发酵液中获得2。1965年我国中科院福建微生物研究所分离得到产生菌，1969年投产并用于临床3。国内现有剂型包括：片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂和滴眼剂等。1970年6月，先灵葆雅公司研发的0.3%硫酸庆大霉素滴眼液首先在美国上市；1983年7月和1984年10月，日本点眼药研究所(Nitten)株式会社和美国Allergan公司的仿制药分别在日本和美国上市；1984年，陕西榆林制药厂在中国首仿成功。已上市的国内外产品
8、均为多剂量包装，规格分别为3mg/mL(即 0.3%)与5mg/mL。目前，国内共有硫酸庆大霉素滴眼液生产企业16家，批准文号17个。2021年，国家药品抽检从11个省(直辖市、自治区)抽取到23批次硫酸庆大霉素滴眼液，涉及2家生产企业，2个批准文号。本文按中国药典(以下简称ChP)2015年版4或2020年版5二部硫酸庆大霉素滴眼液质量标准进行检验，并从药品质量控制、安全有效的角度，基于质量源于设计(QbD)理念，围绕处方、包材、生产工艺、贮藏的合理性及质量可控等方面，对其质量现状进行客观评价，为进一步提高产品质量与完善标准提供依据。1 仪器与试药1.1 仪器与试剂Waters2695高效液
9、相色谱仪(2998 PDA检测器、2489紫外检测器)；Thermo Scientific Vanquish高效液相色谱仪(Dionex Corona Veo RS电喷雾检测器)；Thermo QE plus 离子轨道阱高分辨质谱仪；Dionex Ultimate 3000双三元液相色谱仪；Mettler Toledo Excellence Titrator T5 自动电位滴定仪；Anton Parr Lovis 2000 M/ME全自动微量落球黏度计；DP-AW精密数字压力计；美国BIO-RAD 680XR酶标仪；英国Grant GD BD-115电热恒温培养箱；长沙维尔康湘鹰TDZ5-WS
10、台式低速离心机；BD Phoenix Spec Nephelometer比浊仪；维科生物ZW-200A型智能集菌仪；PE Frontier傅里叶变换红外分光光度计；Agilent 7010B GC/MS Triple Quad气相质谱联用仪；Agilent 7900型电感耦合等离子体质谱仪，Thermo XSERIES 2型电感耦合等离子体质谱仪，CEM MARS 6 型微波消解仪；Mettler XPE205电子天平；Mettler Toledo Seven Excellence多参数测定仪；天津天河SMC30C-1渗透压摩尔浓度测定仪。三氟醋酸、三乙胺、甲醇、乙腈、正己烷、硝酸、甲酸均为色
11、谱纯；水为MilliQ去离子水；其余试剂均为分析纯。1.2 试药标准物质：庆大霉素(批号130326-201716)、小诺米星(批号130342-202105)、西索米星(批号130635-202102)、羟苯甲酯(批号100278-201906)、羟苯乙酯(批号100847-201604)、羟苯丙酯(批号100444-202005)、硫柳汞钠(批号135050-201401)、苯扎氯铵(批号100549-201805)、苯扎溴铵(批号135051-202002)均购自中国食品药品检定研究院；对羟基苯甲酸(批号LRAC5151)、四硼酸钠十水合物(批号WXBC5916V)、硼酸(批号SLCG7
12、351)、抗氧剂BHT(批号BCCC0032)购自Sigma-Aldrich；17种邻苯二甲酸酯类混合标准溶液(批号D0010004)购自北京曼哈格生物科技有限公司；8种抗氧剂均购自河北百灵威超精细材料有限公司；元素标准溶液均购自国家有色金属及电子材料分析测试中心；NDMA(批ofreasonablebacteriostaticagentscanreduceitsirritation.Additionally,thequalityofsamplescouldnotbebettercontrolledbecauseofthelackofsomeexaminationitems,i.e.relat
13、edsubstances,Ccomponents,thepreservativecontent,andparticulatematter.Therequirementforstorageconditionwasalsonotveryreasonable.Conclusion Thequalityofdomesticgentamicinsulfateeyedropsatpresentisgenerallygood.Thecurrentstatutorystandardneedstobeimprovedandcompaniesneedtofocusontherationalityofprepara
14、tionprescription.Key words Gentamicinsulfateeyedrops;Quality analysis;Packaging material;Preservatives;Relatedsubstances;C components;Storage condition.287.号510166-202003)购自中国食品药品检定研究院，NDEA(批号J1909183)购自上海阿拉丁生化科技有限公司，NMBA(批号C11549831)、EIPNA(批号C12428445)、DIPNA(批号C12617511)、NDPA(批号C11773242)、NDBA(批号C1
15、2232327)均购自上海麦克林生化科技有限公司。试验菌种：铜绿假单胞菌CMCC(B)10104、大肠埃希菌CMCC(B)44102、金黄色葡萄球菌CMCC(B)26003、白色念珠菌CMCC(F)98001、黑曲霉CMCC(F)98003，均购自中国食品药品检定研究院。动物：家兔，雌雄各半，体重1.82.2 kg，购自北京富龙腾飞实验动物研究院有限公司。样品：2021年硫酸庆大霉素滴眼液国家药品抽检样品23批次，涉及A与B共2个企业。调研收集A与B企业的辅料，2批次低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶，2批次硫酸庆大霉素原料与3批次硫酸庆大霉素滴眼液。2批次国外对照样品：美国Allergan公司，规格0
16、.3%，批号T0274；日本Nitten公司，规格0.3%，批号L20A9G。2 试验方法2.1 法定标准检验按ChP2015/2020二部硫酸庆大霉素滴眼液质量标准进行检验，主要项目包括性状、鉴别、pH值、颜色、渗透压摩尔浓度、可见异物、装量差异、无菌和含量测定等。2.2 探索性研究2.2.1 处方合理性通过对硫酸庆大霉素滴眼液中主药、辅料成分的检测，结合原辅料相容性研究及动物实验，从4个方面对处方的合理性进行评价。(1)活性药物成分分析有关物质 建立高效液相色谱-电雾式检测器(HPLC-CAD)法测定硫酸庆大霉素滴眼液中的有关物质，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(pH值适应范围0.88.0)；以0.2 mol/L三氟醋酸溶液-甲醇(96:4)为流动相；流速为0.6 mL/min；电雾式检测器(喷雾器温度50，数据采集频率10 Hz，滤波10.0 s，幂函数1.00)测定；进样体积20 L。庆大霉素C组分 建立HPLC-CAD法测定硫酸庆大霉素滴眼液中各组分的含量，色谱条件同有关物质。(2)辅料测定抑菌剂 建立HPLC-UV法同时测定苯扎溴铵、苯扎氯铵、硫柳汞、羟苯甲酯、羟苯乙酯和羟
