1、基金项目四川省干部保健科研课题资助项目(编号:川干研2020-226)通讯作者抗抗苗苗勒勒氏氏管管激激素素在在妇妇产产科科临临床床的的应应用用进进展展Clinical application progress of anti-Mullerian hormone in obstetrics and gynecology沈太敏1,吕 东2SHEN Tai-min,LV dong(1.四川省医学科学院四川省人民医院健康管理中心,四川 成都 610072;2.四川省德阳市人民医院,四川 德阳 618000)摘要 抗苗勒氏管激素(AMH)由睾丸支持细胞和卵巢颗粒细胞分泌,在性腺的发育过程中发挥着重要作用
2、,是卵泡募集和生长至关重要的信号分子。近年研究发现,AMH 能够作为评估卵巢储备功能较为准确的血清标志物。AMH 在女性多种疾病和内分泌领域中的应用越来越受到妇产科及生殖科医学专家的重视,并广泛应用于临床。本文就 AMH 在妇产科临床各领域的应用进展作一综述。关键词 抗苗勒氏管激素;卵巢储备;多囊卵巢综合征;辅助生殖技术中图分类号 R711.59 文献标志码 B 文章编号 1672-6170(2023)03-0162-05 抗 苗 勒 氏 管 激 素(anti-Mullerian hormone,AMH)是转化生长因子(transforming growth factor-,TGF-)超家族成
3、员之一,由女性卵巢颗粒细胞和男性睾丸支持细胞分泌,能调节细胞的发育和分化,在性腺的发育过程中发挥着重要作用,是卵泡募集和生长至关重要的信号分子。近年研究发现,与临床常用的评价卵巢储备功能的其它指标相比,AMH 能够较为准确地评估卵巢储备功能,并且其检测不受月经周期的影响。AMH 作为有效评估卵巢功能的指标,已广泛应用于早发性卵巢功能不全、多囊卵巢综合征、辅助生殖激素、女性恶性肿瘤、绝经年龄预测、子宫内膜异位症等疾病的诊治中。本文将阐述 AMH 在妇产科临床各领域中的广泛应用前景。1 AMH 的生理学基础1.1 AMH 来源 1947 年 Alfred Jost 教授首次在人类男性睾丸支持细胞中
4、检测出 AMH1,它是一种同型二聚体二硫键连接的糖蛋白,分子量为 140kDa,由 560 个氨基酸(aa)中的每一个共价结合的单体组成,属于转化生长因子(transforming growthfactor-,TGF-)超家族成员之一,在调控卵泡生长和发育中发挥一定的作用。AMH 前蛋白需要在aa451 的单碱基切割位点进行切割,以产生 110kDaN 端前区(AMH)二聚体和 25kDa C 端成熟区(AMH)二聚体,它们一起形成稳定的非共价结合复合物。编码人类 AMH 的基因位于 19 号染色体短臂(19q13.3)上。1.2 AMH 生物学作用及血清水平 在男性,AMH最早出现在 8 周
5、胚胎的睾丸支持细胞中,它能诱导雄性苗勒氏管退化,使中肾管在雄激素的作用下发育为附睾等雄性器官;出生后 4 12 个月,AMH 的分泌水平最高,青春期后分泌水平明显下降,成年后分泌水平较低2。在女性,AMH 由卵巢颗粒细胞分泌;胚胎早期由于缺乏 AMH,苗勒管进一步分化为输卵管、子宫和阴道上 1/3 段;36 周女性胎儿的卵巢颗粒细胞几乎检测不到 AMH。出生后,AMH水平逐渐上升,23 岁至 25 岁 AMH 水平达峰值,30岁后 AMH 水平逐渐开始下降,绝经前 5 年 AMH 水平明显下降,绝经期 AMH 水平极低几乎无法检测 3。23 25 岁以前,血清 AMH 与年龄呈正相关;此年龄以
6、后,AMH 与年龄呈负相关4。这种跨年龄的模式在不同种族之间似乎是一致的。然而研究表明5,在不同的年龄段血清 AMH 水平都有相当大的变化;并且不同种族之间,AMH 水平也有差异。中国女性 25 岁时的 AMH 峰值水平高于欧洲女性,但中国女性与年龄相关的下降幅度更大;与白人女性相比,非洲裔美国女性的血清 AMH 水平似乎较低,但年龄依赖性下降的速度较慢。1.3 AMH 测定时间 有研究显示,AMH 在女性月经周期内存在一定波动,但其波动远远小于其他性激素,比较同一月经周期内不同日期检测的 AMH值,差异无统计学意义6。故现在普遍的观点认为,可以在女性月经周期中任意时间检测 AMH。在女性卵泡
7、发育的过程中,AMH 蛋白表达始于初级卵泡阶段。AMH 在调控卵泡生长和发育中发挥一定的作用,AMH 可作为评估卵巢储备能力的指标。2 AMH 在女性疾病中的应用2.1 AMH 与卵巢储备功能 女性的卵母细胞总数是由遗传因素决定的,然后随着时间的推移不断下降。随着卵泡池的消耗,血清抑制素 B(inhibin B,261 实用医院临床杂志 2023 年 5 月第 20 卷第 3 期 INHB)水平(由小窦卵泡产生)降低,导致垂体负反馈减弱,血清卵泡刺激素水平(follicle-stimulatinghormone,FSH)逐渐升高,导致早期卵泡募集和血清雌二醇(estradiol,E2)迅速增加
8、。因此,卵巢储备(ovarian reserve,OR),表示残留卵泡池数量,由早期卵泡期的血清 FSH 和 E2 水平决定。窦卵泡计数(antral follicle count,AFC)与剩余的原始卵泡数量密切相关,可以间接测量卵巢储备。评估卵巢储备功能,目前临床上应用的主要指标有:FSH、INHB、E2、AFC 等7。但上述这些指标都容易受到一些因素的影响,包括主观和客观的因素:FSH、E2 受下丘脑-垂体-性腺轴功能影响,INHB 反应敏感性低,AFC 受彩超医生的主观性、超声仪器不同等影响,因而其运用于评估卵巢储备功能具有一定局限性。研究表明,AMH 能够不受下丘脑垂体轴的影响,在女
9、性的月经周期中分泌相对稳定,在卵巢功能下降早期能做出相应反应,不受检测人员、患者等客观因素的影响,能较大程度反应卵巢储备功能8。另有研究表明,用 AMH 评估卵巢储备能力的灵敏度及特异性均高于 AFC9。2.2 AMH 与早发性卵巢功能不全(prematureovarian insufficiency,POI)POI 是指女性在 40 岁之前出现卵巢功能减退的各种症状,例如继发性闭经、不孕等。但是在早期的隐匿期,要鉴别出此疾病很困难。FSH 水平增高是女性生殖系统衰老无可辩驳的标志,然而 FSH 增高在预测 POI 时敏感性较低。研究表明,INHB 降低仅表现在卵巢功能减退前相对较短的时期内,
10、它作为 POI 早期预测因子的作用也有限10。因此,升高的 FSH 和降低的INHB 都可以预测 POI,但是临床灵敏度不够。目前的数据表明,AMH 是预测 POI 的更准确指标,并且可能有助于 POI 的及时诊断11。2.3 AMH 与多囊卵巢综合征(polycystic ovarysyndrome,PCOS)2.3.1 PCOS 中 AMH 水平 PCOS 是女性排卵障碍的主要原因,是妇科最常见的内分泌疾病之一。其临床特征主要为:雄激素过高的临床表现(多毛、痤疮)、持续无排卵、卵巢多囊改变,常伴有胰岛素抵抗和肥胖。PCOS 患者窦前卵泡和小窦卵泡明显增多,在此阶段,AMH 产生最多,卵泡则
11、停滞发育,血清 AMH 水平则显著增高12。有研究发现,无排卵性 PCOS 患者卵泡液中 AMH 浓度是排卵性 PCOS患者的 5 倍13。另有研究表明,无排卵性 PCOS 患者的颗粒细胞与正常女性卵巢的颗粒细胞相比,每个颗粒细胞中 AMH 浓度平均增加了 75 倍。这些数据表明,不仅卵泡数量增加导致了 AMH 浓度增高,而且单个颗粒细胞产生更多的 AMH,也是 PCOS中 AMH 过量产生的原因。卵巢钻孔等卵巢手术可能会降低这些 AMH 水平,但过度积极的手术可能会导致卵巢早衰或功能不全。2.3.2 AMH 反应 PCOS 严重程度 多项研究表明,AMH 浓度与 PCOS 患者临床表现的严重
12、程度相关,包括月经稀发/闭经、雄激素过多症、卵巢多囊性改变和胰岛素抵抗。有研究报道,PCOS 患者中血清 AMH 浓度对闭经有很强的预测能力,当 AMH浓度为 11.4 ng/ml 时,预测闭经的特异性和敏感性分别为 91.7%和 79.4%14。PCOS 患者中,血清AMH 水平与血清雄激素水平呈正相关,表明 AMH可能导致 PCOS 女性发生雄激素过多症15。由于胰岛素抵抗、高胰岛素血症和高雄激素血症被认为是 PCOS 病理学的关键因素,源自小窦卵泡的膜细胞合成雄激素增加,而 AMH 是由相同的小窦卵泡的颗粒细胞产生,因此,AMH 可以用作雄激素过多的间接标志物。La Marca 等16首
13、次报道了血清AMH 与胰岛素抵抗之间的直接相关性。有横断面研究表明,与没有胰岛素抵抗的 PCOS 患者相比,有胰岛素抵抗的 PCOS 患者血清 AMH 浓度显著升高。2.3.3 AMH 与 PCOS 治疗效果 有研究表明,血清 AMH 浓度的变化与治疗后 PCOS 表现的改善之间存在密切关联。在 PCOS 中使用二甲双胍治疗 6个月后,AMH 浓度显著降低17。El-Halawaty 等18发现,在肥胖 PCOS 患者中,用克罗米芬诱导排卵后,有应答者的 AMH 浓度比无应答者的 AMH 浓度显著降低,这表明 AMH 在对克罗米芬治疗的应答中起作用。2.4 AMH 与辅助生殖技术(assist
14、ed reproductivetechnology,ART)ART 目前经历了比较巨大的发展,在各种辅助生殖技术中,女性使用促排卵药物后,由于卵巢储备功能不同,从而不同个体卵巢对超排卵的反应性是不同的。准确可靠地计算单个剂量很重要,因为刺激不足和过度刺激都可能导致辅助周期取消。此外,过度反应可能导致卵巢过度刺激综合征的发生。因此如何正确评估和预测控制性超排卵的反应性,从而制定个性化的促排卵方案,仍然是 ART 中的一个主要问题。Broer 等 19荟萃分析表明,AMH 在预测卵巢过度反应(定义为超过 15 个卵母细胞的产量)和预测卵巢反应不佳方面具有较高的准确性。预测过度反应的回归分析显示,A
15、MH 的曲线下面积(AUC)为 0.81(95%CI,0.76 0.87);在预测卵巢反应不佳时,AUC 为0.78(95%CI,0.72 0.84)。因此,AMH 水平有助于预测卵巢对促排卵药物的高反应性和低反应361 实用医院临床杂志 2023 年 5 月第 20 卷第 3 期 性。从而可以针对不同患者进行准确的评估,制定个性化的促排卵方案,减少各种并发症的发生。然而 Broer 等20研究表明,AMH 对体外受精和胚胎移植术(IVF)后妊娠率的预测值非常低。另外一项荟萃 分析通过重新评估 20 项随机对照试验也证实了这一结果21,尽管 AMH 水平能预测卵巢在控制性超排卵中的反应性,但它
16、并不能提高妊娠率和活产率。因此,血清 AMH 水平在 ART 的临床应用仍有待进一步研究。2.5 AMH 与恶性肿瘤 2.5.1 AMH 与妇科恶性肿瘤 长期以来,AMH 一直被确定为成人颗粒细胞瘤的肿瘤标志物,并且在高达 93%的病例中,血清 AMH 浓度升高22。AMH可能对上皮性卵巢肿瘤具有抗增殖作用,机制尚不明确,目前的研究已经提出了一些假说,包括抑制干细胞因子、激活凋亡途径以及在上皮性卵巢癌细胞的 G1/S 检查点停止细胞周期23。由于干细胞因子是肿瘤侵袭、转移和耐药性发展的重要介质,因此 AMH 对其的抑制,理论上可以降低产生这些结果的可能性,并增加恶性肿瘤患者的 5 年生存率。因此,重组 AMH 在上皮性卵巢癌的靶向治疗中具有很大的前景。2.5.2 AMH 与恶性肿瘤化疗后的卵巢功能评估 众所周知,化疗会对卵巢功能产生不利影响,并增加治疗后卵巢功能不全的风险。近年来许多研究分析了恶性肿瘤患者化疗前和化疗后的 AMH 水平,尤其是针对乳腺癌化疗前后的 AMH 水平研究相对较多。一致认为在化疗后,AMH 水平迅速下降到几乎无法检测到的水平24,因为化疗破坏了产生AMH 的发育
