1、抗 心 律 失 常 药,徐州(x zhu)医学院药学院 吴云明,antiarrhythmic drugs,第十九章,第一页，共六十二页。,授 课 内 容,正常心肌(xnj)电生理心律失常发生机制抗心律失常药物的作用机制和分类常用抗心律失常药,第二页，共六十二页。,心律失常分类：缓慢(hunmn)型和快速型,缓慢型：包括窦性心动过缓(60次/分以下)；传导阻滞(心房 房室结 心室）常用(chn yn)阿托品或异丙肾上腺素等治疗,?,快速型：窦性心动过速;心房早搏、心室(xnsh)早搏；房扑、房颤、心室纤维颤动；阵发性心动过速(室上性、室性),第三页，共六十二页。,第 一 节,正常(zhngchn
2、g)心肌电生理,第四页，共六十二页。,（一）心肌细胞膜电位,静息(jn x)电位 极化，膜内较膜外 90mv,动作电位 0相(除极期)：Na+大量内流 0期上升最大速度(Vmax)决定兴奋(xngfn)传导速度 1相(快速复极初期)：K+外流 2相(缓慢复极期):Ca2+和Na+缓慢内流、K+外流 3相(快速复极末期)：K+外流 4相(静息期)：Na+外流K+内流，恢复极化状态 心肌细胞膜上Na-KATP酶工作,第五页，共六十二页。,Na+,Na+Ca+,K+,细胞膜内,细胞膜外,离子(lz)转运机制,APD,K+,K+,Na+,K+,第六页，共六十二页。,0相至3相的时程合称为动作电位时程(
3、action potential duration,APD)，为膜电位除极和恢复所需时间 4相为静息期 非自律细胞的膜电位维持在静息水平，自律性细胞舒张期自发性缓慢除极，达到阈电位(din wi)时引发新的动作电位(din wi),第七页，共六十二页。,（二）快、慢反应电活动(hu dng)根据0相除极速度、幅度和传导速度分类 快反应电活动 为Na+内流所致，膜内外电位差较大(80 95mV)，除极快，传导速度快；心脏工作肌、传导系统细胞属于此类 慢反应电活动 为Ca2+内流所致，膜电位较小(50 70mV)，除极慢，传导也慢；窦房结、房室结细胞属于此类,心肌缺血缺氧时，膜电位减小，此时(c
4、sh)快反应细胞可表现出慢反应电活动,第八页，共六十二页。,（三）膜反应性 指膜电位水平与其所激发的0相除极速度和幅度的关系(gun x)，反映传导速度的差异 膜电位高，0相上升速率快，AP振幅大，传导速度快,第九页，共六十二页。,（四）有效(yuxio)不应期（ERP）,心肌除极后，膜电位必须复极到 60 mv时，细胞才对刺激产生可扩布的动作电位；从除极开始至复极至 60 mv 的一段时间即为有效(yuxio)不应期(ERP)ERP反映Na+通道恢复有效开放所需的最短时间,第十页，共六十二页。,+20 020406080100,绝对(judu)不应期,有效(yuxio)不应期,动作电位时程,
5、后除极,第十一页，共六十二页。,第 二 节,心律失常(xn l sh chn)发生机制,第十二页，共六十二页。,窦房结的兴奋(xngfn)传导通路 心脏兴奋(xngfn)心律失常发生的原因冲动形成异常(自律性异常、后除极)冲动传导异常(传导障碍、折返激动)两者都有,第十三页，共六十二页。,（一）冲动形成异常 1.自律性异常 4相舒张期自动缓慢除极速率加快阈电位水平下移最大舒张电位水平上移正常自律机制改变:窦房结功能降低(jingd)或潜在起搏自律性增高异常自律机制形成:非自律细胞出现自律性,第十四页，共六十二页。,阈电位(din wi)水平不变，自动除极斜率增加，自律性提高,+20 02040
6、6080 020406080,阈电位(din wi),A,b,阈电位(din wi)2,阈电位 1,d,c,阈电位水平下移，或膜电位水平上移，自律性提高,A：正常动作电位b：自动除极斜率增加c：阈电位水平下移d：膜电位水平上移,第十五页，共六十二页。,2.后除极 某些情况(qngkung)下，心肌细胞在动作电位完成前出现的除极化，称为后除极早后除极(early afterdepolarization,EAD)迟后除极(delayed afterdepolarization,DAD),第十六页，共六十二页。,（二）冲动传导异常1、传导障碍:传导减慢、传导阻滞2、折返激动(jdng)(reentr
7、ant excitation,reciprocal excitation)一次冲动下传后，又可沿环行通路返回，并再次激动(是引起心律失常的重要机制)单次折返期前收缩(早搏)连续折返心动过速、扑动或颤动,第十七页，共六十二页。,折返激动(reentrant excitation)产生折返激动的条件(解剖(jipu)或功能性)环形通路存在 单向传导阻滞 相邻细胞ERP不一致,第十八页，共六十二页。,单向传导阻滞 正常电位冲动可快速通过病变(bngbin)较重区域，通过后速度减慢，并缓慢通过病变(bngbin)较轻区域；正常电位冲动在通过病变较轻区域时，信号强度减弱，无法通过病变较重的区域，形成单向
8、传导阻滞,重病变(bngbin)区,轻病变(bngbin)区,膜电位 60 70 80 mV,缓慢通过,第十九页，共六十二页。,折返激动的形成 冲动沿环行(hunxng)通路返回到起始部位并再次引起激动的现象,正常(zhngchng)传导,单向(dn xin)阻滞、折返激动,病变区,折返激动,第二十页，共六十二页。,第 三 节,抗心律失常(xn l sh chn)药物作用机制和分类,第二十一页，共六十二页。,阻滞钠通道(tngdo)，抑制快反应细胞自律性阻断受体，抑制心脏的交感效应阻断钾通道，适度延长有效不应期阻滞钙通道，抑制慢反应细胞自律性,一、抗心律失常药作用(zuyng)机制,第二十二页
9、，共六十二页。,（一）降低自律性 1.减慢(jin mn)4相自动除极速率 2.提高阈值 3.增加静息电位绝对值 4.延长APD,受体阻断药Na+、Ca2+通道(tngdo)阻滞药促进K+外流腺苷和乙酰胆碱K+通道阻滞药,第二十三页，共六十二页。,(二)减少后除极 1.减少早后除极:阻Na+或Ca2+内流 缩短(sudun)APD的药物 2.减少迟后除极:减少Ca2+蓄积，抑制一过性Na+内流 奎尼丁或维拉帕米,后除极,第二十四页，共六十二页。,（三）消除折返 1、加快或减慢传导性(改变膜反应性)加快传导：消除单向阻滞(z zh)，终止折返激动 减慢传导：变单向阻滞为双向阻滞，终止折返激动 2
10、、延长ERP 绝对延长：延长APD、ERP，但ERP延长更显著 相对延长：ERP/APD增大 缩短APD、ERP，但APD缩短更显著 使邻近细胞不均一的ERP趋向均一性,折返(sh fn)激动,促进K外流，增加(zngji)膜电位水平加快传导,抑制Na内流，降低0相除极速度成双向阻滞,抑制Na内流同时抑制K外流,抑制Na内流，促进K外流,第二十五页，共六十二页。,类 钠通道阻滞药 Ia、Ib、Ic类-肾上腺素受体阻断(z dun)药类 延长动作电位时程药类 钙通道阻滞药,二、抗心律失常(xn l sh chn)药分类,根据对心肌电生理的影响(yngxing)和作用通道可分为4类,抗心律失常药物
11、的作用包括3个方面1、自律性；2、APD和ERP；3、传导性,第二十六页，共六十二页。,阻断快钠通道：抑制(yzh)4相Na+内流降低自律性；不同程度减慢0相除极速率减慢传导速度,类 钠通道(tngdo)阻滞药,复活时间常数：药物对通道的阻滞作用时间(shjin)，反应钠通道阻滞药的作用强度,根据复活时间常数的不同，分为3个亚型Ia.Ib.Ic,第二十七页，共六十二页。,Ia类:适度抑制Na+内流，抑制传导；抑制K+、Ca2+通透性，延长复极(APD、ERP)过程，以延长ERP为主 奎尼丁、普鲁卡因胺广谱（抑制Na+、K+、Ca2+）Ib类:轻度抑制Na+内流，对传导抑制较轻；促进(cjn)K
12、+外流，缩短或不影响复极(APD、ERP)过程 利多卡因、苯妥英钠（抑制Na+、促 K+）Ic类:明显抑制Na+内流，明显抑制传导；适度延长复极过程(APD、ERP)（抑制Na+通道）普罗帕酮广谱,自律性?,第二十八页，共六十二页。,Ia类 基本作用适度阻滞钠内流，减慢4相除极，降低自律性；降低0相上升速率，减慢传导；抑制K+外流，延长复极过程(APD、ERP)，以延长ERP为主，变单向(dn xin)阻滞为双向阻滞 奎尼丁、普鲁卡因胺,延长(ynchng)ERP,第二十九页，共六十二页。,Ib类,基本作用抑制4相Na+内流，降低自律性；阻止Na+内流，降低0相除极速率(sl)；促进K+外流，
13、缩短复极(APD、ERP)过程，相对延长ERP利多卡因、苯妥英钠室性心律失常,第三十页，共六十二页。,Ic类 基本作用抑制4相Na+内流，降低自律性；抑制Na+内流，显著(xinzh)降低0相上升速率和幅度，减慢传导；适度延长复极过程(APD、ERP)作用较小,第三十一页，共六十二页。,II类-肾上腺素受体阻断(z dun)药,阻断心脏受体，拮抗交感神经和儿茶酚胺对心脏的作用 1.(窦房结、心房(xnfng)和普肯野纤维)自律性 2.（房室结）0相除极速率 传导速度 3.(房室结)ERP延长代表药物：普萘洛尔 对交感神经功能增强的心律失常 或与折返激动形成有关的心律失常效果明显,第三十二页，共
14、六十二页。,III类 延长(ynchng)动作电位时程药,钾通道阻滞(z zh)药 延长APD、ERP 对自律性和传导性影响较小代表药物：胺碘酮,第三十三页，共六十二页。,IV类 钙通道阻滞(z zh)药,抑制Ca2+内流，降低自律性(窦房结)；减慢传导(房室结)，消除(xioch)房室结区的 折返激动；延长复极过程(APD、ERP)代表药物：维拉帕米,第三十四页，共六十二页。,第四节,常用(chn yn)抗心律失常药,第三十五页，共六十二页。,一、类 Na+通道(tngdo)阻断药,第三十六页，共六十二页。,来源 源于金鸡纳树皮中的生物碱，为抗疟药奎宁(左旋)的光学(gungxu)异构体(右
15、旋)，二者作用相似，但奎尼丁对心脏作用较奎宁强5-10倍，故用于抗心律失常,奎尼丁（quinidine）,Ia类,第三十七页，共六十二页。,奎尼丁（quinidine）药理作用 抑制Na+内流、抑制K+外流1.降低自律性：减慢4相Na+内流自律性 对正常起搏点(窦房结)影响(yngxing)小，可抑制异位起搏点2.减慢传导：抑制0相Na+内流，除极速度 传导性3.延长不应期：阻滞K+外流 负性肌力作用：减少Ca2+内流所致 抗胆碱作用：阻断M-受体 扩血管低血压：阻断受体,?,第三十八页，共六十二页。,临床应用(yngyng)广谱抗心律失常药用于室上性和室性心动过速；室上性和室性早搏；房颤、房
16、扑复律前后的辅助用药,quinidine,第三十九页，共六十二页。,不良反应 安全范围小，毒副作用大1.胃肠道反应 用药早期2.低血压 阻断-受体、抑制心肌收缩力3.心脏毒性 室内传导阻滞(心动过缓，较重)；4.金鸡钠反应 久用耳鸣、听力减退、视力(shl)模糊、神志不清、谵妄、精神失常,quinidine,第四十页，共六十二页。,【禁忌症】1.重度(度)房室传导阻滞(z zh)2.充血性心力衰竭3.强心苷中毒4.严重低血压5.对金鸡纳类过敏,quinidine,第四十一页，共六十二页。,普鲁卡因(p l k yn)胺(procainamide),作用(zuyng)与奎尼丁相似而较弱,第四十二页，共六十二页。,利多卡因（lidocaine）药理作用 抑制Na+内流 促进K+外流降低自律性:减慢4相Na+内流降低4相去极化速率(sl)促进K+外流最大舒张电位下移远离阈电位影响传导：抑制Na+内流 心肌缺血减慢传导(单向阻滞变双向阻滞)缩短复极过程，相对延长ERP,B类,第四十三页，共六十二页。,药动学 首过消除明显，需静注给药 2 min起效，作用仅维持1020 min 临床应用 各种室
