1、第二十九章作用于血液及造血器官的药物 河北北方(bifng)学院药理教研室,第一页，共七十八页。,血液(xuy)凝固过程,附：前激肽释放(shfng)酶（Pre-K）激肽释放(shfng)酶（Ka）血小板磷脂（PL或PF3）高分子激肽原（HMWK）、凝血因子称维生素K依赖性凝血因子。,第二页，共七十八页。,凝血过程(guchng),内源性激活(j hu)通路,外源性激活(j hu)通路,共同通路,第三页，共七十八页。,凝血过程：各种凝血因子激活(j hu)凝血酶原激活复合物-形成（a-Ca2+-a)PL 凝血酶原()凝血酶(a)纤维蛋白原 纤维蛋白 引起血栓形成,第四页，共七十八页。,第一节
2、抗凝血药,一、肝素(Haparin)来源与化学 1、为硫酸粘多糖;分子量大-约为530KDa，平均分子量为12KDa；2、具有强酸性，带有大量负电荷；3、最早是从肝脏中发现、提取的，取名肝素；4、现在(xinzi)药用肝素是从动物内脏(肺)中提取;常用其钠盐即肝素钠;5、1mg纯品=120U 肝素。,第五页，共七十八页。,【体内过程】高极性大分子，不易通过生物膜，口服不吸收，静脉给药。60%集中于血管内皮，能进入胎盘(tipn)、乳汁。,第六页，共七十八页。,药理作用(一)抗凝血作用：1、抗凝机制：(1)肝素的抗凝血作用主要依赖AT-（抗凝血酶III）;生理情况下,AT-是含有(hn yu)丝
3、氨酸残基蛋白酶的抑制剂;使凝血因子-a、a、a、a、a、激肽释放酶（Ka）和纤溶酶活性降低的起灭活凝血因子作用的;,第七页，共七十八页。,但正常情况下,AT-的抗凝血作用很弱;肝素(n s)明显增强AT-（抗凝血酶III）的抗凝活性可使其抗凝血作用升高达千倍以上;,第八页，共七十八页。,肝素的抗凝机制图示：肝素AT-肝素-AT-凝血酶 肝素-AT-凝血酶复合物 发挥抗凝作用-解离-肝素 AT-凝血酶复合物 重新利用 被单核-巨噬细胞系统(xtng)清除,第九页，共七十八页。,2、抗凝特点:(1)口服无效;(2)给药途径单一只能静脉给药;(3)与肝素结合的AT-和多个凝血因子都存在于血液之中;肝
4、素体内、外均有抗凝作用。(4)肝素抗凝作用强大;肝素1U能使1ml血浆不凝;抗凝作用迅速:肝素iv 10 min 起效;但维持时间(shjin)短:大约 3-4 hour.,第十页，共七十八页。,(二)肝素(Haparin)其他作用：1、降血脂:释放脂蛋白脂酶,水解甘油三酯;2、抗动脉粥样硬化:抑制血管内膜增生;3、抗血栓:阻止血小板聚集和释放反应;4、抗炎：抑制炎性介质(jizh)和炎症细胞。,第十一页，共七十八页。,用途 1、防治血栓栓塞性疾病,防止血栓形成 和扩大,对已形成血栓无溶解作用；2、体内(t ni)、外抗凝：用于心血管手术、体 外循环、血液透析、心导管检查等；3、DIC（弥漫性
5、血管内凝血）-早期的治疗：防止各种凝血因子和纤维蛋白原消耗。4、防治心肌梗死、脑梗死等术后血栓形成。,第十二页，共七十八页。,肝素不良反应及用药注意 1、自发性出血：剂量过大易引起自发性出血，表现:皮肤、黏膜、关节腔出血，以及伤口的渗血等；预防：定期监测凝血酶时间；处理方法：停用肝素；应用特效(txio)对抗解毒剂鱼精蛋白；,第十三页，共七十八页。,应用特效对抗解毒剂鱼精蛋白：肝素(n s)具有强酸性，带有大量负电荷；而鱼精蛋白是强碱性蛋白质，带有正电荷；鱼精蛋白可与肝素结合成稳定的复合物而使肝素灭活；1mg鱼精蛋白可中和100U肝素。,第十四页，共七十八页。,2、血小板减少：产生肝素依赖性抗
6、血小板抗体；3、过敏反应：很少见；4、骨质疏松:可能(knng)与肝素抑制成骨细胞活性有关。,第十五页，共七十八页。,禁忌症 1、肝肾功能不全：因肝素在肝脏代谢，从肾脏排出；肝肾功能血药浓度易出血；2、有出血倾向者：溃疡病、恶性(xng)高血压、颅内出血、血友病等;3、孕妇使用引起:先兆流产、早产和死胎；因可通过胎盘、乳汁；有报道：可致畸胎。,第十六页，共七十八页。,二、低分子量肝素(LMWH)(一)与普通肝素相比有以下特点：1、抗凝效能:(1)低分子量肝素:分子量小,不能同时结合多个(du)凝血因子，作用靶点单一，抗凝血作用弱;(2)而肝素作用多个靶点灭活多个凝血因子抗凝血作用强;,第十七页
7、，共七十八页。,2.抗凝机制:肝素(n s)通过AT-灭活凝血因子a、a、a 时,必须同时与AT-和这些凝血因子结合;而低分子量肝素灭活凝血因子a 时,仅须与AT-结合;,第十八页，共七十八页。,(二)低分子量肝素优点:1、低分子量肝素对血小板功能影响小;2、出血不良反应较少;3、生物利用度高;半衰期长，每日用药(yn yo)一次 4、给药途径多:可静脉给药;可皮下注射;代表为依诺肝素。,第十九页，共七十八页。,三、香豆素类（coumarins）最早发现：败坏黄零陵(ln ln)香草喂牛牛出血而死发现有抗凝作用；口服抗凝血药:华法林（warfarin、苄丙酮香豆素）；双香豆素（dicoumar
8、ol）；醋硝香豆素（acenocourmarol、新抗凝）。,第二十页，共七十八页。,体内过程 1、吸收：口服吸收良好(lingho)。2、分布:(1)血浆蛋白结合率大于99%；(2)不能透过血脑屏障；(3)但能透过胎盘屏障。3、代谢和排泄:(1)肝脏代谢；(2)肾脏排泄；(3)血浆半衰期较长。,第二十一页，共七十八页。,药理作用 1、抗凝机制：(1)VitK的拮抗剂：VitK是在肝内辅助合成凝血因子的必须物质;香豆素类与VitK结构相似,对抗VitK作用;在肝内抑制VitK转化及反复利用；(2)从而在肝内抑制凝血因子-（凝血酶原）、前体的羧化（活化(huhu)）即：香豆素类使这些凝血因子处在
9、无活性的前体阶段不能羧化（活化），则无 凝血作用从而起到抗凝血作用；,第二十二页，共七十八页。,香豆素类作用(zuyng)机制：谷氨酸羧化酶、a、a、a、a（凝血因子前体）（活性凝血因子)氢醌型VitK VitK环氧化物()香豆素类 VitK 环氧化物还原酶,第二十三页，共七十八页。,2、作用特点：（1）口服易吸收,故称为口服抗凝药;（2）香豆素类抑制(yzh)VitK抑制凝血因子-（凝血酶原）、前体的羧化(活化);这些过程是在肝脏内进行的;仅体内有抗凝作用;体外无抗凝作用;(3)华法林和醋硝香豆素的抗凝作用较双香豆素强而快。双香豆素作用缓慢而持久,一天起效;难于应急,常与肝素合用.,第二十四
10、页，共七十八页。,与其他药物的相互作用 1、降低其抗凝作用药有：苯巴比妥、苯妥英钠等肝药酶诱导剂。2、增强(zngqing)其抗凝作用药有：(1)合用保泰松、消炎痛、乙酰水杨酸时香豆素类应减量；(2)抑制肠道VitK合成的药广谱抗生素。,第二十五页，共七十八页。,应用 1、主要用于防治血栓栓塞性疾病：静脉血栓、肺血栓、心脏(xnzng)瓣膜血栓等；2、一般与肝素同时-联合使用:,第二十六页，共七十八页。,不良反应及用药注意 1、过量易引起自发性出血;2、特殊对抗剂：(1)可用大量VitK对抗,但作用缓慢;(2)病情较重时,要输新鲜(xn xin)血浆、全血对抗;其内含有大量有活性的凝血因子。,
11、第二十七页，共七十八页。,肝素与香豆素类作用比较：肝素 华法林（苄丙酮香豆素)Haparin warfarin 用法：静脉 口服靶点：AT-Vit K（抗凝血酶III）凝血 a、a、a、a、（凝血酶原）、因子 a、Ka和纤溶酶、解救：鱼精蛋白 VitK、新鲜血浆(xujing)、全血途径：体内、外 体内时间：快 慢、持久,第二十八页，共七十八页。,第二节 纤维蛋白溶解(rngji)药（溶栓药）与纤维蛋白溶解抑制药(抗纤溶药)纤维蛋白溶解药（溶栓药）常用药物：链激酶（streptokinase,SK）尿激酶（urokinase,UK）纤维蛋白溶解抑制药(抗纤溶药)常用药物:氨甲苯酸（对羧基苄胺、
12、PAMBA）;氨甲环酸（AMCHA）.,第二十九页，共七十八页。,纤维蛋白溶解(纤溶)过程(guchng)：（即：纤维蛋白被分解、液化的过程）纤溶酶原激活物 纤溶酶原纤溶酶 纤维蛋白纤维蛋白原 血栓溶解,第三十页，共七十八页。,一、纤维蛋白溶解药（溶栓药）常用药物(yow)：链激酶（streptokinase,SK）尿激酶（urokinase,UK）。,第三十一页，共七十八页。,(一)溶栓酶-链激酶（streptokinase,SK）特点:1、溶血性链球菌培养液提取;2、作用(zuyng)机制-间接激活：(1)链激酶(SK)先与内源性的纤溶酶原结合形成链激酶-纤溶酶原复合物；(2)进而再激活纤
13、溶酶原转变为纤溶酶;(3)使纤维蛋白溶解而达到溶栓目的。,第三十二页，共七十八页。,第三十三页，共七十八页。,3、溶解新近形成的血栓：主要用于急性动、静脉血栓栓塞性疾病;在血栓形成6 hour内使用效果好;对已经(y jing)机化的血栓无效，应及早使用；,第三十四页，共七十八页。,4、不良反应:(1)出血(有严重出血):机制：纤溶酶的选择性差对、等部分凝血因子及正常纤维蛋白也有降解作用；大剂量可引起纤溶亢进(kngjn)出血；处理：静注对羧基苄胺（氨甲苯酸）；同时可补充新鲜血浆或全血；,第三十五页，共七十八页。,第三十六页，共七十八页。,(二)溶栓酶-尿激酶（urokinase,UK）1、机
14、制(jzh)：直接激活纤溶酶原转变为纤溶酶，溶解血栓；,第三十七页，共七十八页。,第三十八页，共七十八页。,2、无抗原性:尿激酶（UK）是从人的尿液中分离得到的一种糖蛋白，无抗原性，不引起过敏反应(fnyng);可用于对(链激酶)SK过敏或耐受的病人。3、对脑部栓塞效果特别好;4、价格昂贵。,第三十九页，共七十八页。,(三)纤维蛋白溶解药（溶栓药）小结：链激酶(SK)和尿激酶(UK)的异同点:1、相同点：(1)促进纤溶酶原激活为纤溶酶，溶解新形成 血栓;(2)用于急性血栓栓塞(shuns)性疾病;(3)对形成已久并已经机化的血栓无效;(4)主要不良反应为出血。2、不同点：(1)SK对纤溶酶原间
15、接作用；UK为直接作用;(2)SK有抗原性、致热性；UK无此特点。,第四十页，共七十八页。,纤维蛋白溶解药（溶栓药）：第一代溶栓药:SK;共同缺点-选择性差：UK;对病理性、生理性的纤维蛋白都有降解作用；同时(tngsh)也降解部分凝血因子；,第四十一页，共七十八页。,第二代溶栓药：阿尼普酶；组织型纤溶酶原激活剂(t-PA);特点:作用(zuyng)与第一代溶栓药 相似;选择性高,不良反应少;半衰期短,给药频繁。,第四十二页，共七十八页。,二、纤维蛋白溶解抑制药(抗纤溶药-止血(zh xu)药)药物:(1)氨甲苯酸（对羧基苄胺、PAMBA）;(2)氨甲环酸（AMCHA）;机制：(1)抑制纤溶酶
16、的形成:能竞争性抑制纤溶酶原激活因子，使纤溶酶原不能转化为纤溶酶;(2)阻止纤维蛋白溶解，从而发挥止血作用。,第四十三页，共七十八页。,第三节 抗血小板药（一）抑制血小板代谢药1.环氧酶抑制药 阿斯匹林 aspirin，它与COX-1氨基酸序列(xli)第530位丝氨酸残基结合使之乙酰化，抑制COX-1活性，从而抑制血小板和血管内膜TXA2的合成。2.TXA2合成酶抑制药和TXA2受体阻断药 利多格雷 ridogrel，匹可托安 picotamide3.磷酸二酯酶抑制药 双嘧达莫dipyridamole（潘生丁persantin）使cAMP，PGI2，TXA2合成,第四十四页，共七十八页。,（二）阻碍ADP介导的血小板活化药物 噻氯匹定 ticlopidine 抑制(yzh)ADP诱导的-颗粒分泌，选择性及特异性干扰ADP介导的血小板活化，不可逆的抑制血小板聚集和粘附。主要用于脑中风、心梗及外周血管栓塞性疾病的复发。不良反应常见恶心、腹泻、中性粒细胞减少等。同类药：氯吡格雷 clopidogrel,第四十五页，共七十八页。,（三）凝血酶抑制药 阿加曲斑 argatroban 阻碍纤维蛋
