1、第十八、二十章 组胺(z n)受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药(Histamine Receptor Antagonists and Antiallergic and Antiulcer Agents),组胺(z n)受体抗过敏药：H1-受体拮抗剂过敏介质释放抑制剂过敏介质的拮抗剂 抗溃疡药：H2-受体拮抗剂质子泵抑制剂,第一页，共三十九页。,背景(bijng)知识,一 组胺的生化(shn hu)来源,内源性的组胺是L-组氨酸在L-组氨酸脱羧酶催化(cu hu)下形成的，呈碱性。体液中质子化，结构互变，形成2-4-咪唑乙胺和2-5-咪唑乙胺。具有多种生理活性。,第二页，共三十九页。,新合成的组胺
2、与肝素蛋白络合，存在于肥大细胞(xbo)和嗜碱性细胞(xbo)中，不产生生理活性。在外源性物质如：食物、动物毛发、花粉、灰尘或多糖、蛋白质类抗原或内源性物质如细胞因子等刺激下，释放出游离的组胺，与组胺受体相互作用，引发多种生理反响。,二 组胺(z n)受体及生理作用,目前已发现组胺受体有4种类型(lixng)H1、H2、H3和H4，均属于G偶联蛋白受体家族。,第三页，共三十九页。,组胺H1-受体主要存在于支气管、胃肠道平滑肌。当组胺与H1-受体作用(zuyng)，受体被激活，通过G偶联蛋白介导，第二信使作用(zuyng)于蛋白激酶，引发变态性或过敏性反响，常见的病症包括枯草热、瘙痒、接触性皮炎
3、、过敏性休克和哮喘。因此阻断组胺与H1受体结合，可以抑制过敏反响。过敏反响与组胺有关外，还与其他介质有关，如白三烯、缓激肽、血小板激活因子，当H1受体阻断剂不能有效阻断过敏反响时，说明该种过敏反响可能与其他过敏介质有关。可以用过敏介质释放抑制剂、过敏介质的拮抗剂等来治疗。,二 组胺受体及生理(shngl)作用,第四页，共三十九页。,H2-受体主要存在于胃壁。H2-受体冲动后，第二信使环腺苷酸(cAMP)水平升高，引发系列生物(shngw)效应，最终在蛋白激酶的参与下，激活胃壁细胞小管膜上的H+/K+-ATP酶，将H+泵出细胞外，分泌胃酸，加剧胃炎及胃溃疡病症。胃壁细胞还存在ACh、胃泌素受体，
4、冲动后，都与胃酸分泌有关。,二 组胺受体及生理(shngl)作用,第五页，共三十九页。,第一节 组胺(z n)H1-受体拮抗剂,一 经典的组胺(z n)H1-受体拮抗剂具有镇静嗜睡副作用,按化学结构分类，组胺(z n)H1-受体拮抗剂可分为：乙二胺类、氨烷基醚类 丙胺类 三环类,第六页，共三十九页。,1 乙二胺类,1943年，Mosnier首先报道具有临床应用价值的乙二胺类抗组胺药物芬苯扎胺安托根。在此根底上，依据等排体置换(zhhun)，用吡啶环代替苯环，得到曲吡那敏，作用增强，副作用降低；用噻吩环代替曲吡那敏中的苯环，得到的西尼二胺，活性进一步提高。,第七页，共三十九页。,乙二胺的结构(j
5、igu)片段环化形成哌嗪环结构(jigu)，仍然具有良好的抗组胺活性，且作用时间延长，如美克力嗪；引入另外的苯环得到的布克力嗪安其敏，除抗组胺作用外，还具有抗晕动作用。,1 乙二胺类,第八页，共三十九页。,2 氨烷基(wn j)醚类,用O代替(dit)乙二胺结构中的NH，得到系列的氨烷基醚类H1-受体拮抗剂，如苯海拉明；用吡啶环代替苯环，得到卡比拉明。,第九页，共三十九页。,合成(hchng)路线：,第十页，共三十九页。,3 丙胺类,去除乙二胺类的N、氨烷基醚类中的O，得到的芳基取代的丙胺类结构类似物，仍然具有(jyu)抗组胺活性。1949年首先发现非尼那敏曲米通，拮抗H1-受体的作用较弱，但
6、毒性较低。随后发现结构类似物氯苯那敏和溴苯那敏。,第十一页，共三十九页。,代表性药物(yow)：马来酸氯苯那敏,3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙胺顺丁烯二酸盐，商品(shngpn)名：扑尔敏、氯屈米通3-(4-chlorophenyl)-N,N-dimethyl-3-(2-pyridinyl)propanamine(Z)-2-butenedioate.,白色结晶粉末，味苦。易溶于水、乙醇、氯仿，微溶于乙醚、苯。熔点(rngdin)：131-135，具有升华性，溶液呈酸性。优对映体为S构型，临床使用混旋体。临床用于治疗枯草热、荨麻疹、过敏性鼻炎、结膜炎等。也可用于复方制剂
7、或化装品中。,第十二页，共三十九页。,合成(hchng)路线：,第十三页，共三十九页。,4 三环类,三环类异丙嗪具有(jyu)一定的抗组胺活性。以此为先导物开发出系列三环类抗组胺药物，代表药物包括赛庚啶，酮替芬等。,第十四页，共三十九页。,二 非镇静(zhnjng)H1-受体拮抗剂,经典的H1-受体拮抗剂在结构上具有较大的脂溶性基团，易透过血脑屏障，产生中枢抑制(yzh)和镇静作用。对H1-受体的拮抗作用选择性不高，副作用较大。80年代以后开发非镇静作用的第二代H1-受体拮抗剂，主要研发思路是通过提高H1-受体作用的选择性或增大分子的极性抑制药物分子进入中枢。,第十五页，共三十九页。,提高(t
8、 go)H1-受体作用的选择性药物：氯雷他啶、阿司咪唑、依美斯汀、替美斯汀、三环类美喹他嗪、依匹斯汀及特非那定的代谢物非索那定。,第十六页，共三十九页。,哌嗪环上引入亲水性基团羟乙基氧甲基或羧甲基氧甲基，可减少中枢(zhngsh)的副作用，提高对H1受体作用的选择性。作用强而持久，高效、快速。西替利嗪为两性化合物，不能透过血脑屏障，为非镇静作用的抗过敏药。,第十七页，共三十九页。,药用活性代谢物,局部第二代H1-受体拮抗剂进入体内可产生(chnshng)活性代谢物，不但可保存母体药物的活性作用，而且毒副作用更小，不引起钾离子通道阻滞所造成的QT综合症。这些药物包括：特非那定代谢产物非索那定、氯
9、雷他定的代谢物地氯雷他定等。,第十八页，共三十九页。,白三烯LTs、缓激肽(bradykinin)、血小板激活因子(PAF)是过敏介质，与各自的受体相互作用后，引发过敏反响，因此(ync)拮抗白三烯、缓激肽或血小板激活因子的物质可用作抗过敏药。,(1)白三烯LTs的拮抗剂LTs是一类(y li)含有4个双键其中3个共轭直链20碳羟基酸的总称，包括LTA、LTB、LTC、LTD、LTE、LTF等，是与过敏反响有关的内源性活性物质。,第二节 抗白三烯药,第十九页，共三十九页。,扎鲁司特和普伦斯特是模拟天然的白三烯，经结构改造的得到的化合物。扎鲁司特是LTD4受体拮抗剂，普仑司特是半胱氨酰白三烯cy
10、sLT)受体的拮抗剂。二者对中度哮喘有效。齐留通(Zileuton)主要抑制5-LO，阻断LTs的生化(shn hu)合成，从而缓解过敏反响。可作为治疗哮喘的长期用药。,第二节 抗白三烯药,第二十页，共三十九页。,第三节 过敏(gumn)介质释放抑制剂,过敏介质释放抑制剂能稳定肥大细胞膜，减少由抗原刺激引起的过敏介质的释放，从而减轻过敏反响病症。该类药物主要包括色甘酸钠及曲尼司特。二者通过抑制磷酸二酯酶，使细胞内的cAMP水平升高，抑制钙离子进入细胞内，增加细胞膜的稳定性，组织(zzh)过敏介质的释放，用于治疗过敏性哮喘、过敏性鼻炎和枯草热。,第二十一页，共三十九页。,第十八、二十章 组胺(z
11、 n)受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药(Histamine Receptor Antagonists and Antiallergic and Antiulcer Agents),组胺受体抗过敏药：H1-受体拮抗剂过敏(gumn)介质释放抑制剂过敏介质的拮抗剂 抗溃疡药：H2-受体拮抗剂质子泵抑制剂,第二十二页，共三十九页。,第一节 组胺(z n)H2-受体拮抗剂,组胺作用于胃壁细胞膜上H2-受体，促进胃酸分泌，引起溃疡，因此(ync)，药物化学家致力寻找H2-受体的拮抗剂，用于治疗消化性溃疡。由组胺的结构出发，通过合理药物设计(Rational drug design)，成功开发出西咪替丁、雷
12、尼替丁、尼扎替丁、法莫替丁等系列抗溃疡药物。,第二十三页，共三十九页。,一 H2-受体拮抗剂的开发过程(guchng)简介,组胺结构引入脒基得到的胍类似物N-脒基组胺，具有冲动和拮抗的双重作用，大剂量使用能拮抗胃酸分泌。以此为先导通过改变胍基、延长(ynchng)侧链，将冲动和拮抗作用分开，通过改变基团的酸碱性，开发出抗溃疡药。,第二十四页，共三十九页。,第二十五页，共三十九页。,代表性药物(yow),西咪替丁,化学名：N-腈基-N-甲基-N-2-(5-甲基-1H-咪唑(m zu)-4-基)甲基硫代乙基胍；商品名：甲氰咪胍、泰胃美。英文名：N-Cyano-N-methyl-N-2-(5-met
13、hyl-1H-imidazol-4-yl)methylthioethyl guanidine.,该化合物能抑制根底胃酸分泌和各种刺激组胺、胃泌素、胰岛素、肉类等引起的胃酸分泌。防止应激状态下胃粘膜出血和胃粘膜多糖成分减少，作用选择性强，临床用于治疗胃及十二指肠球部溃疡(kuyng)。吸收迅速，生物利用度约为70%，约50%代谢成无活性的砜，其余以原形经肾脏排泄。,第二十六页，共三十九页。,合成(hchng)路线：,第二十七页，共三十九页。,盐酸(yn sun)雷尼替丁,化学名：N-2-5-(二甲氨基甲基-2-呋喃基)甲基硫代乙基-N-甲基-2-硝基(xio j)-1，1-乙烯二胺盐酸盐；英文名
14、：N-2-5-(Dimethylamono)methyl-2-furanyl methyl thioethyl-N-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine hydrochloride.,白色或淡黄色结晶粉末，有异臭，易潮解。易溶于甲醇和水，略溶于乙醇，不溶于丙酮。熔点：127-143分解，存在2种晶形。呋喃类H2-受体的代表性药物，1981年上市，销量(xio lin)排在世界畅销药的首位。抑制胃酸的分泌作用是西咪替丁的4-10倍，治疗消化性溃疡优于西咪替丁，无抗雄性激素作用，对内分泌影响较小，停药后复发率较低。经肝脏代谢，代谢物为氮氧化物、去甲化合物和硫氧化物，50
15、%以上以原形形式排出。,第二十八页，共三十九页。,合成(hchng)路线：,第二十九页，共三十九页。,二 H2-受体拮抗剂的结构(jigu)类型及构效关系,1 芳环和极性基团(j tun)通过4个原子柔性键连接。,第三十页，共三十九页。,二构效关系(gun x),具有2个结构片断：碱性的芳环结构和平面的极性基团。1 碱性芳环结构通常是咪唑、甲基咪唑、带有碱性基团的呋喃、噻吩环。该局部的碱性与活性有关。2 平面的极性基团通常具有脒或胍基的结构，SP2杂化的平面，具有弱碱性，呈现偶极和亲水性质。3 连接(linji)局部一般为4个原子的柔性建，S原子的引入有利于提高药效。通过刚性的芳环连接，可提高
16、作用的选择性。4 分子的脂溶性和偶极取向与活性有关。,第三十一页，共三十九页。,第二节 质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitor),H+/K+-ATP酶是一种存在于胃壁深入到分泌细管膜的微绒毛内的跨膜蛋白，有、亚基组成，亚基为触媒，催化水解ATP，提供(tgng)能量输出H+，所以H+/K+-ATP酶也称之为质子泵。,一 质子泵抑制剂的发现(fxin)与开展,1972年，在研究抗病毒药吡啶硫代乙酰胺时，发现同时具有(jyu)抑制胃酸分泌的作用。,发现吡考拉唑的抑酸作用机制是抑制质子泵，而不是拮抗H2-受体之后，开辟了抗溃疡病的新领域，已经有多个药物上市。,第三十二页，共三十九页。,质子泵抑制剂的发现(fxin)和开展,第三十三页，共三十九页。,由于吡考拉唑中的酯键不稳定(wndng)，开发出奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑。,一 质子泵抑制剂的发现(fxin)与开展,第三十四页，共三十九页。,质子泵抑制剂的作用(zuyng)机制,第三十五页，共三十九页。,代表性药物(yow)举例,奥美拉唑Omeprazole,化学名：5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基
