1、第四十三章 人工合成抗菌药 第一节 喹诺酮类药物 喹诺酮类是人工合成的4-喹诺酮根本结构,对细菌DNA螺旋酶具有选择性抑制作用的抗菌药物.一.喹诺酮类药物概述(一)简史1.第一代 萘啶酸 谱窄,口服吸差,第二代 吡哌酸 强于前者,口服少量 吸收 第三代 氟喹诺酮类,1,第一页，共二十三页。,(二)化学结构与作用关系(本)母核:4-喹诺酮 特点:(1)3-位有COOH(2)6-位加F，抗菌作用增强，8-位 再加F，半衰期长，肠吸收增高(3)7-位加哌嗪环,金葡菌,绿脓杆 菌作用强.(4)甲基取代哌嗪环,脂溶性增高,肠吸收增高,穿透性增高,半 衰期增高,(5)N-1修饰,扩大抗菌谱.,2,第二页，
2、共二十三页。,(三)抗菌作用机制(本)抑制DNA螺旋酶,阻碍DNA合成而导 致细菌死亡.因氟喹诺酮可与DNA 双链中非配对碱基结合,抑制DNA 螺旋酶A亚单位,使DNA超螺旋结构 不能封口,DNA单链暴露.导致mDNA 与蛋白合失控,细菌死亡.(四)细菌耐药机制(gyrA基因突变)(1)细菌DNA螺旋酶改变(高浓度耐药)(2)细菌细胞膜孔蛋白通道改变和缺 点(低浓度耐药),3,第三页，共二十三页。,(五)氟喹酮共同特性(1)抗菌谱广：G-(绿脓),G+(金菌),结 核,支原体,衣原体,厌氧菌(2)无交叉耐药性(自身和与其它)(3)口服吸收良好,体内分布广组织浓 度高,半衰期长,血浆蛋白结合率
3、低,尿中浓度高(4)主要用于敏感菌所致呼吸道、尿路、前列腺、淋病及骨、关节、皮肤、软组织感染(5)不良反响少:恶心、呕吐、食欲减 退、皮疹、头痛、眩晕.,4,第四页，共二十三页。,二.各种喹诺酮类药特点(本)药名 抗菌谱 临床应用吡哌酸 G-:萘啶酸 尿路和肠道感染 G+:尤绿脓(尿中浓度高)诺氟沙星 G+:吡哌酸 尿路和肠道感染 G-:(绿脓)(PO吸收35%-45%),5,第五页，共二十三页。,氧氟沙星 G+(耐药菌)尿路和胆道 G-(绿脓)感染(PO快而 肺炎支原体 完全)厌氧菌 对以上各菌作用 强于诺氟沙星和 依诺沙星依诺沙星 相似于诺氟沙星(消化道 反响多)培氟沙星 相似于诺氟沙星
4、可入脑 脊液,6,第六页，共二十三页。,环丙沙星 广谱活性最强,对耐药绿脓杆 菌、淋球菌、流感杆菌、耐 氨基甙类、头 孢菌素的G+、G-菌有效格美沙星 广谱相似诺氟 沙星 PO吸收好 氧氟沙星,7,第七页，共二十三页。,第二节 磺胺类药 磺胺药物是1935年从偶氮染料中发现的一类合成抗菌药,其根本结构为氨苯磺胺分类1.肠道易吸收类:(1)短效类:SIZ(2)中效类:SD，SMZ(3)长效类:SMD(磺胺对甲氧嘧啶)SMM(磺胺间甲氧嘧啶)2.肠道难吸收类:SG,PST,SST3.外用磺胺类:SA,SD-Ag,SML,8,第八页，共二十三页。,抗菌谱 抗菌范围广,具有抑菌作用,敏感菌有:(1)对
5、G+、G-球菌,大局部G-杆菌、溶血 性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、志贺菌属、大肠杆菌、伤寒杆菌、产气杆菌、变形杆菌(2)其它:少数真菌、衣原体、原虫 疟原虫、弓形体有效.,9,第九页，共二十三页。,原理抑制叶酸代谢而抑菌：由于磺胺类的化学结构与PABA(对氨苯甲酸)相似，能与PABA竞争FH2(二氢叶酸)合成酶，使FH2不能合成FH4或形成无效的伪叶酸，从而影响核酸和蛋白质的合成，抑制细菌的生长繁殖,10,第十页，共二十三页。,11,第十一页，共二十三页。,抗菌特点1.为慢效抑制剂2.必须足量足程,首次加倍3.易受脓液坏死组织或普鲁卡因代产 物PABA的影响,使磺胺药效下降,故 在
6、局部感染应清创排脓,且不应与普 鲁卡因合用.4.哺乳动物可利用外原性叶酸,故对人 毒性小.抗药性 较易产生,磺胺药之间有交叉抗药性,产生机制是与细菌改变代谢途径有关.,12,第十二页，共二十三页。,体内过程1.吸收:用于全身性感染的药物,口服后吸收迅速而完全,4小时达顶峰,难吸收药物,肠道内浓度高,可用于肠道感染.,13,第十三页，共二十三页。,2.分布：吸收后,全身各组织和体液均 可分布，在血中以三种形式存在：(1)游离型(有抗菌作用)(2)结合型(丧失作用,不透过血脑屏障,血清蛋白结合多,不易从肾排出.(3)代谢:磺胺主要在肝内代谢,主要 是磺胺乙酰化,乙酰化的磺胺,可丧 失抗菌作用,且乙
7、酰化物溶解度降 低,在肾小管中尤其尿液呈酸性时 易析结晶.(4)排泄:以原形或乙酰化物从肾排出,14,第十四页，共二十三页。,不良反响及其防治 一.肾脏损害 磺胺类药物原形或其乙酰化物溶解度低,在尿液呈酸性时,在肾小管内更易析出结晶,引起腰痛、血尿、尿少、尿闭等病症.SD、SMZSIZ预防措施:1.碱化尿液(加等量NaHCO3),多饮水增 加药物在尿中的溶解度和排泄2.联合用药 3.防止长期,定期查尿:如有结晶尿那么停药4.老年肾功能不良,脱水、少尿及休克 病人慎用,15,第十五页，共二十三页。,二.过敏反响:多为皮疹、药热、哮喘、剥 脱性皮炎,轻者停药或用抗组胺药,重者 宜用糖皮质激素.三.
8、造血系统影响1.G-6-PD缺乏可致溶血性贫血2.大量使用可致粒细胞减少,血小板减少,新生儿黄疸(幼儿肝功能不完善,解毒能 力差;处理血中游离胆红素差,磺胺与胆 红素竞争与血浆蛋白结合,使血中游离 胆红素增多.)防:G-6-PD缺乏、孕妇、早产儿、新生 儿不宜用四.其它:恶心、呕吐、眩晕、头痛,16,第十六页，共二十三页。,临床应用及制剂的选择1.流脑 首选SD(抗菌效力强,血清蛋结合率 低,脑脊液浓度高)重者加青霉素或 氯霉素静滴2.泌尿道感染:SIZ,SMZ(抗菌作用强,口服吸收快,排泄快,尿中浓度中,溶解度大,乙酰化率低)3.呼吸道感染:SD,SMZ,SMM 抗菌作用强,体内乙酰化率低,
9、游离 型多,17,第十七页，共二十三页。,4.肠道感染:SG,SST,PST(菌痢、肠炎)口服难吸收,肠道浓度高5.鼠疫:SD+链霉素6.局部软组织或创面感染(如烧伤)：SD-Ag对绿脓杆菌作用强,具有收敛 作用,刺激小SML(甲磺天脓)不受 PABA脓液影响7.眼部疾患(沙眼、结膜炎)：SA中性,刺激性小,穿透力强,18,第十八页，共二十三页。,第三节 其它合成抗菌药 甲氧苄氨嘧啶(TMP),又称磺胺增效剂作用及应用 抗菌谱与磺胺类相似而较强,单用易产生抗药性,故常与磺胺药合用,19,第十九页，共二十三页。,原理(1)能选择性地抑制二氢叶酸复原酶,使二氢叶酸不能复原为四氢叶酸,阻止细菌核酸的
10、合成而。(2)与磺胺合用,可使菌体叶酸遭双重阻断,作用增强数倍至数十倍,且减少用药剂量并降低抗药性,使抑菌变为杀菌。(3)临床上常与SMZ用,两者除双重阻断作用外,因体内过程,半衰期大致相同,血浓度稳定,可以发生协同作用.(4)可与抗生素如庆大霉素、四环素合用,也有增强作用,20,第二十页，共二十三页。,临床应用 常与SMZ和SD合用,治疗呼吸道、泌尿道、肠道感染，以及脑膜炎、败血症、伤寒、副伤寒不良反响 一般副作用小,长期应用因抑制叶酸代谢，可引起粒细胞性减少、血小板减少和巨幼红细胞性贫血，可用甲酰四氢叶酸防治.,21,第二十一页，共二十三页。,第四节 硝基呋喃类呋喃妥因(呋喃坦啶)口服吸收快而完全,排泄亦快,尿中浓度高,因血中浓度低,故不适用于全身感染,仅适用于泌尿道感染不良反响 胃肠道反响,少数可出现外周神经炎和溶血性贫血呋喃唑酮(痢特灵)口服吸收少,肠内浓度高,主要用于肠炎及菌痢,也曾试用治溃疡病,22,第二十二页，共二十三页。,内容总结,第四十三章 人工合成抗菌药 第一节 喹诺酮类药物 喹诺酮类是人工合成的4-喹诺酮根本结构,对细菌DNA螺旋酶具有选择性抑制作用的抗菌药物.一.喹诺酮类药物概述(一)简史1.第一代 萘啶酸 谱窄,口服吸差,第二代 吡哌酸 强于前者,口服少量 吸收 第三代 氟喹诺酮类。22,第二十三页，共二十三页。,
