1、利 尿 药,高分飞,第一页，共七十六页。,学习目标,在本次课结束时，每位同学能说出各类利尿药的作用位点和作用机制；列举各类利尿药的主要作用、临床应用和不良反响。,第二页，共七十六页。,Introduction,利尿药(Diuretics)：尿钠排泄药(natriuretic)排水利尿剂(aquaretics)渗透性利尿药(osmotic diuretics)抗利尿激素拮抗剂(ADH Antagonists),第三页，共七十六页。,肾脏排泄,第四页，共七十六页。,溶质跨膜转运的七种根本机制,第五页，共七十六页。,ATP介导的转运：原发主动转运Na+-K+-ATPase(sodium pump)C
2、a2+-ATPase(calcium pump)H+-ATPase(hydrogen pump)同向转运体(symporter,cotransporter)Na+-K+-2Cl-Na+-Cl-反向转运体(antiporter,countertransporter)Na+/H+exchangerNa+/Ca2+exchanger离子通道Na+channel,继发主动转运,第六页，共七十六页。,水转运,水通道，水通道蛋白(Aquaporin,AQP)Peter Agre,1991Nobel Prize in Chemistry in 2003,第七页，共七十六页。,第八页，共七十六页。,肾小管上皮
3、细胞转运的通用机制,S,symporter;A,antiporter;CH,ion channel;WP,water pore;U,uniporter;ATPase,Na+,K+ATPase(sodium pump);X and Y,transported solutes;P,membranepermeable(reabsorbable)solutes;I,membrane-impermeable(nonreabsorbable)solutes;PD,potential difference across indicated membrane or cell.,第九页，共七十六页。,有机离子排
4、泄,肾小球滤过：肾小管分泌：阴离子转运系统：利尿剂、抗生素等；阳离子转运系统：阿米洛利、吗啡等。,第十页，共七十六页。,尿液形成,肾小球滤过：超滤 原尿.球管平衡，利尿作用弱。近曲小管分泌：将利尿药运送到活性部位的肾小管腔面。肾小管和集合管重吸收：近曲小管(proximal convoluted tubule)髓袢(loop of henle)远曲小管(distal convoluted tubule)集合管(collecting tubule),第十一页，共七十六页。,近曲小管,85%NaHCO3、40%NaCl(totalling 66%Na+)、葡萄糖、氨基酸和有机溶质通过特殊转运载体重
5、吸收。65%K+通过旁细胞途径重吸收。60%H2O 被动重吸收。,第十二页，共七十六页。,第十三页，共七十六页。,HCO3-的重吸收依赖于碳酸酐酶。Cl的重吸收两种观点：近曲小管末端，由于HCO3-大局部重吸收，Na+/H+继续交换促使Cl-/碱交换，导致NaCl重吸收。H2O伴随NaHCO3重吸收后，使管腔中Cl浓度升高，通过旁细胞途径扩散进 组织间液。,第十四页，共七十六页。,髓袢,髓袢降支细段水因渗透压被动重吸收髓袢升支细段水相对不通透；髓袢升支粗段25%Na+重吸收与尿素共同形成髓质高渗区，逆流倍增机制(countercurrent-multiplier mechanism)对水不通透
6、.“稀释段Na+-K+-2Cl-同向转运体,第十五页，共七十六页。,第十六页，共七十六页。,远曲小管,10%NaCl重吸收相对对水不通透Na+-Cl-同向转运体Na+-Ca2+交换体甲状旁腺激素调节,第十七页，共七十六页。,第十八页，共七十六页。,集合管,2%5%NaCl重吸收主细胞管腔膜存在离子通道 主细胞(Principal cells):Na+,K+,H2O 转运Na+进入 管腔负电位 驱动Cl-通过旁细胞途径重吸收，K+外流 闰细胞(Intercalated cells):质子泵，分泌H+,第十九页，共七十六页。,第二十页，共七十六页。,集合管,醛固酮(Aldosterone)基因转录
7、 管腔膜离子通道,基底膜Na+-K+-ATPase Na+重吸收,K+分泌 抗利尿激素(ADH;加压素)受血浆渗透压和血容量调节ADH+V2 受体 cAMP AQP2 囊泡胞吐插入管腔膜 水通道 水重吸收a potential target of drugs!,第二十一页，共七十六页。,第二十二页，共七十六页。,第二十三页，共七十六页。,第二十四页，共七十六页。,Major Segments of the Nephron and Their Functions.,1 Not a target of currently available drugs.2 Controlled by vasopr
8、essin activity.,第二十五页，共七十六页。,利尿药分类,碳酸酐酶抑制药(carbonic anhydrase inhibitors)：乙酰唑胺(acetazolamide,diamox)渗透性利尿药(osmotic diuretics;称脱水药,dehydrant agents)：甘露醇(mannitol)袢利尿药(loop diuretics;高效能利尿药,high efficacy diuretics)：呋塞米(furosemide)噻嗪类利尿药(thiazide diuretics;中效能利尿药,moderate efficacy diuretics)：氢氯噻嗪(hydro
9、chlorothiazide)保钾利尿药(potassium-retaining diuretics;低效能利尿药,low efficacy diuretics)：螺内酯(spironolactone);氨苯蝶啶(triamterene),第二十六页，共七十六页。,Diuretics were first classified according to their dose-response relationship as ceiling quality.High ceiling diuretics:the loop diuretics cause a substantial diuresis
10、-up to 20%of the filtered load of NaCl and water.This is huge when compared to normal renal sodium reabsorption which leaves only 0.4%of filtered sodium in the urine.increase saluresis over a broad dose range,and therefore are the diuretics of choice in patients with advanced renal failure.Low ceili
11、ng diuretics:thiazides,antikaliuretics,etc.The dose-response curve is flat,which means that their saluretic effect is limited(5%).thiazides are believed to be ineffective when the glomerular filtration rate(GFR)is less than 30 ml/min.,第二十七页，共七十六页。,现代利尿药的开展,磺胺代谢性酸中毒，碱性尿，NaHCO3尿,乙酰唑胺,双氯非那胺尿中 NaCl 多于 N
12、aHCO3,双磺酰胺基氯苯胺利尿作用弱,氯噻嗪第一个噻嗪类,袢利尿药,第二十八页，共七十六页。,碳酸酐酶抑制药(carbonic anhydrase inhibitors),代表药：乙酰唑胺(acetazolamide)从磺胺(sulfanilamide)结构开展而来；磺酰胺基(sulfonamide)SO2NH2 是活性基团；现很少用于利尿，而是用于其他方面。,第二十九页，共七十六页。,药代动力学,口服吸收好；30 min起效，2 h达顶峰，持续12 h；由肾小管分泌排泄，肾功能不良需减量。,第三十页，共七十六页。,药效学,抑制近曲小管碳酸酐酶 HCO3-重吸收总肾45%的HCO3-重吸收被
13、抑制；一些HCO3-可在肾脏其他部位通过非碳酸酐酶依赖机制重吸收.NaHCO3-性利尿 NaCl在肾小管其他部位重吸收 集合管分泌K+连续使用几天后，利尿作用会下降高氯性代谢性酸中毒抑制肾脏以外部位碳酸酐酶依赖的HCO3-的转运和肾脏方向相反眼睫状体：向房水中分泌HCO3-房水生成脉络丛：形成脑脊液,第三十一页，共七十六页。,临床应用,青光眼(glaucoma)：局部应用：多佐胺(dorzolamide)，布林唑胺(brinzolamide)碱化尿液促进尿酸、胱氨酸和弱酸性物质阿司匹林等的排泄；初期有效；长期服用注意补充HCO3-盐。纠正代谢性碱中毒急性高山病(acute mountain s
14、ickness)：脑水肿其他 癫痫的辅助治疗伴低血钾症的周期性麻痹高磷血症：增加磷酸盐的尿排泄.,第三十二页，共七十六页。,不良反响,高氯性代谢性酸中毒肾结石：高磷酸盐尿和尿钙增多失钾集合管NaHCO3 管腔负电位 K+分泌补充KCl纠正其他：嗜睡和感觉异常 肾衰病人可蓄积造成中枢神经系统毒性过敏,第三十三页，共七十六页。,禁忌症,肝硬化病人禁用碱化尿液 NH4+分泌 肝性脑病,第三十四页，共七十六页。,袢利尿药(loop diuretics),目前最有效的利尿药.呋塞米(furosemide,速尿)and 布美他尼(bumetanide)是磺胺衍生物。托拉塞米(torsemide)从 4-氨
15、基-3-吡啶-磺酰脲衍生而来。依他尼酸是苯氧基乙酸衍生物。其亚甲基和半胱氨酸的巯基形成加合物。有机汞利尿药由于高毒性而不再使用。,第三十五页，共七十六页。,药代动力学,吸收迅速。托拉塞米 呋塞米起效迅速。通过肾小球滤过和肾小管分泌排泄.与吲哚美辛或丙磺舒等同用产生竞争性抑制分泌.,第三十六页，共七十六页。,药效学,抑制髓襻升支粗段管腔膜Na+-K+-2Cl-同向转运体 NaCl重吸收 大量等渗尿液 K+重吸收 K+再循环导致的管腔正电位 Mg2+和Ca2+排泄 低镁血症Ca2+可在远曲小管主动重吸收，不引起低钙血症.促进肾前列腺素合成 肾血流，小静脉扩张 减轻肺水肿，降低充血性心衰的左室充盈压
16、.NSAIDs能干扰利尿作用，尤其是对肾病综合征和肝硬化患者,第三十七页，共七十六页。,临床应用,急性肺水肿和脑水肿 其他严重水肿急慢性肾衰竭高钙血症袢利尿药+生理盐水i.v.高钾血症 袢利尿药+NaCl+H2O毒物排泄巴比妥类、水杨酸类 溴化物、氟化物、和碘化物都在TALH重新吸收,第三十八页，共七十六页。,第三十九页，共七十六页。,不良反响,水与电解质紊乱 低钾代谢性碱中毒低镁血症低血容量，Na+,Cl-耳毒性剂量相关的听力受损，通常可逆.肾衰或同用其他耳毒性药物如氨基糖苷类抗生素，更易发生；毒性大小：依他尼酸 布美他尼高尿酸血症低血容量，细胞外液容积减少，尿酸在近曲小管重吸收增加竞争尿酸分泌其他 过敏反响：有交叉过敏；非磺胺衍生物的依他尼酸少见。大剂量引起胃肠道出血血糖血脂，LDH，HDL偶有WBC，Pt,第四十页，共七十六页。,噻嗪类(Thiazide),噻嗪类是苯并噻二嗪的简称.连有一个磺胺集团.有些仍保存碳酸酐酶抑制活性.原型是氢氯噻嗪.,第四十一页，共七十六页。,分类,短效：24 hbendrofluazide(苄氟噻嗪),methychlothiazide(甲氯噻嗪),
