1、第八章 镇痛药,Analgesics,1,第一页，共三十四页。,镇痛药物 的特点,作用于阿片受体，选择性抑制痛觉中枢。由于本类多数药物连续反复应用，可产生耐药性和成瘾性，故又称麻醉性或成瘾性镇痛药Narcotic analgesics；镇痛作用强，一般用于严重创伤或烧伤、手术中镇痛及晚期癌症患者的镇痛等；副作用严重，反复应用后易产生成瘾性、耐受性以及呼吸抑制等。因此临床应用受管理和限制。,2,第二页，共三十四页。,镇痛药的分类,植物中提取的生物碱吗啡；半合成镇痛药纳诺酮；全合成镇痛药盐酸哌替啶；内源性多肽类脑啡肽。,3,第三页，共三十四页。,第一节,Morphine and derivativ
2、es,吗啡及其衍生物,4,第四页，共三十四页。,具有菲环结构、五个环稠合而成的复杂立体结构。,一、吗啡,5,第五页，共三十四页。,环的编号,6,第六页，共三十四页。,吗啡立体结构,B/C环呈顺式，C/E环呈反式，C/D环呈顺式；环A、B、D处于同一平面，环E为椅式构象，处于平面的前方，环C为半船式构象，处于平面的前方。这样的稠合方式使吗啡环的立体构象呈T型。,7,第七页，共三十四页。,在酸性条件下加热时，可脱水并发生分子重排，生成阿扑吗啡Apomorphine，可兴奋呕吐中枢，起到催吐的作用。阿扑吗啡具有邻二酚的结构，易被氧化生成暗紫红色的邻醌化合物。,脱水重排,8,第八页，共三十四页。,在光
3、的催化下可被空气中的O2氧化，生成毒性大的伪吗啡Pseudomorphine，又称双吗啡Dimorphine和N-氧化吗啡。,氧 化,9,第九页，共三十四页。,吗啡的临床用途及不良反响,镇痛作用强，小剂量至中等剂量可减轻持续性钝痛，中至大剂量可减轻创伤或内脏引起的锐痛，同时还有镇静、镇咳、止泻作用等。不良反响较严重，连续使用可成瘾，产生耐受性和依赖性，一旦停药可产生戒断病症，因此临床应用受限制。,10,第十页，共三十四页。,二、吗啡的衍生物,11,第十一页，共三十四页。,可待因Codeine,可待因的镇痛作用是吗啡的1/61/12，成瘾性小，可作为中枢性镇咳药。,12,第十二页，共三十四页。,
4、口服后约有10%的可待因经O-脱甲基代谢而生成吗啡，因此镇咳药复方制剂中可待因的含量一般控制在5%。,13,第十三页，共三十四页。,海洛因 Heroin,由于海洛因的亲脂性强，易透过血脑屏障到达中枢，其活性是吗啡的两倍，但成瘾性更为严重，被列为禁用的毒品。,14,第十四页，共三十四页。,用烯丙基、环丙甲基、环丁甲基等不饱和基团或小环的基团取代后，由冲动剂转成为拮抗剂，如吗啡拮抗剂纳洛酮Naloxone等。,17位N上取代基的改造,15,第十五页，共三十四页。,纳洛酮Naloxone,为阿片受体的完全拮抗剂，小剂量即能迅速逆转吗啡类药物的作用，是研究阿片受体的理想工具药，临床上还用于吗啡类药物中
5、毒后的解救。,16,第十六页，共三十四页。,Synthetic Analgesics,第二节 合成镇痛药,17,第十七页，共三十四页。,结构类型,吗啡烃类布托啡诺 苯吗喃类喷他佐辛哌啶类盐酸哌替啶氨基酮类盐酸美沙酮 其它类 曲马朵,18,第十八页，共三十四页。,布托啡诺Butophanol,既是受体拮抗剂，也是受体冲动剂，具有冲动-拮抗作用，称为拮抗性镇痛药，其镇痛作用约强于吗啡5倍，成瘾性小。,一、吗啡烃喃类Morphinane,19,第十九页，共三十四页。,喷他佐辛Pentazocine,第一个人工合成的非成瘾性阿片类镇痛药，属于拮抗性镇痛药，成瘾性很小。其镇痛作用为吗啡的1/6，临床用于
6、减轻中度至重度疼痛。,二、苯吗喃类Benzomorphane,20,第二十页，共三十四页。,三、哌啶类Piperidines,4-苯基哌啶类4-苯胺基哌啶类。,21,第二十一页，共三十四页。,一4-苯基哌啶类,其盐酸盐称度冷丁Dolatine。为典型的受体冲动剂，镇痛作用约为吗啡的1/10，作用维持时间较短。成瘾性等不良反响较吗啡轻，但也不宜长期使用。主要用于创伤、手术后、癌症晚期等引起的剧烈疼痛。,哌替啶Pethidine,22,第二十二页，共三十四页。,N-烃化,C-烃化,水解,酯化,成盐,氯代,盐酸哌替啶的合成,23,第二十三页，共三十四页。,二4-苯胺基哌啶类,芬太尼Fentanyl,
7、受体冲动剂，为强效镇痛药，约为哌替啶的500倍，吗啡的80倍。临床用其枸橼酸盐。,24,第二十四页，共三十四页。,芬太尼的特点,作用持续时间短t1/2为240分钟，成瘾性较小。适用于各种剧痛如外科手术前后的镇痛和肿瘤后期的镇痛等。与麻醉药合用作为辅助麻醉用药。,25,第二十五页，共三十四页。,盐酸美沙酮Methadone hydrochloride,左旋体镇痛作用强，右旋体作用极弱，供药用的为其外消旋体。,四、氨基酮类 Phenylpropylamines,26,第二十六页，共三十四页。,为受体冲动剂，其镇痛作用与吗啡相当，可口服且作用时间长，临床可用于创伤、癌症剧痛及外科手术后止痛。由于其耐
8、受性、成瘾性发生较慢，戒断病症轻，可用做吗啡、海洛因成瘾的戒毒药。,盐酸美沙酮的特点,27,第二十七页，共三十四页。,曲马朵Tramadol,阿片受体冲动剂。为强效镇痛药，作用迅速。短时间应用时无呼吸抑制副作用，几无成瘾性，可替代吗啡和哌替啶用于中重度、急慢性疼痛的止痛。,五、其它类型,28,第二十八页，共三十四页。,29,第二十九页，共三十四页。,分子中具有一个平坦的芳环结构，与受体中的平坦部位通过范德华力相互作用。有一个碱性中心，并在生理pH条件下大局部电离为阳离子，与受体外表的阴离子以静电引力相结合。碱性中心和平坦的芳环处在同一平面上，而烃基局部乙胺链局部凸出于平面的前方，正好和受体的凹
9、槽相适应。,30,第三十页，共三十四页。,三点结合模型,一个负离子部位；一个适合芳环的平坦区；一个与烃基链相适应的凹槽部位。,31,第三十一页，共三十四页。,思考题,解热镇痛药和麻醉性镇痛药的镇痛作用有什么不同？试写出吗啡的化学结构，并描述其立体构型。吗啡有哪些化学性质？和哪些官能团有关？对吗啡进行结构修饰主要在哪些部位？各举一例药物，并说明其镇痛作用和成瘾性如何？,32,第三十二页，共三十四页。,全合成镇痛药物主要有哪些结构类型？各举一例药物。为什么镇咳药复方制剂中可待因的含量一般控制在5%以内？写出盐酸哌替啶的合成路线。,33,第三十三页，共三十四页。,内容总结,第八章 镇痛药。镇痛作用强，一般用于严重创伤或烧伤、手术中镇痛及晚期癌症患者的镇痛等。具有菲环结构、五个环稠合而成的复杂立体结构。这样的稠合方式使吗啡环的立体构象呈T型。阿扑吗啡具有邻二酚的结构，易被氧化生成暗紫红色的邻醌化合物。6位醇OH被醚化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加。口服后约有10%的可待因经O-脱甲基代谢而生成吗啡，因此镇咳药复方制剂中可待因的含量一般控制在5%。33,第三十四页，共三十四页。,
