1、急性早幼粒细胞白血病(APL)诊疗指南,北京大学人民医院血液科江滨,第一页，共二十九页。,急性早幼粒细胞白血病(APL)诊疗指南,第一局部 初诊患者入院检查、诊断,第二页，共二十九页。,1,2,3,4,5,年龄,此前有无血液病史主要指MDS、MPN等,是否为治疗相关性(包括肿瘤放疗、化疗),有无重要脏器功能不全(主要指心、肝、肾功能,有无髓外浸润(主要指中枢神经系统白血病CNSL),1病史采集及重要体征,第三页，共二十九页。,实验室检查,骨髓细胞形态学(包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学),血常规、血生化、出凝血检查,免疫分型,细胞遗传学t(15;17),分子学检测：PML-RAR(或少见的
2、PLZF-RAR、NuMA-RAR、NPM-RAR、Stat5bRAR)融合基因、FLT3-ITD基因突变,2实验室检查,第四页，共二十九页。,3.诊断,具有典型的APL细胞形态学表现，细胞遗传学检查t(15;17)阳性或分子生物学检查PML-RAR阳性者为典型APL(非典型APL为少见的PLZF-RAR、NuMA-RAR、NPM-RAR、Stat5bRAR等分子改变)。本治疗指南只适用于典型APL患者。,第五页，共二十九页。,急性早幼粒细胞白血病(APL)诊疗指南,第二局部 急性早幼粒细胞白血病(APL)的治疗,第六页，共二十九页。,APL,能耐受以蒽环类为根底化疗者*,不能耐受以蒽环类为根
3、底化疗者,低/中危组(诱导前外周血WBC10 109/L),高危组(诱导前外周血WBC10109/L),ATRAATO 治疗a,*化疗起始时间：低危组患者可于ATRA诱导72小时后开始，但高危组患者可考虑与ATRA诱导同时进行,诊断,诱导治疗,骨髓评价,初始诱导失败患者的治疗,完全缓解,稳固治疗,ATRAATO稳固治疗6个疗程,临床研究 Allo-HSCT,诱导治疗见APL-2,诱导治疗见APL-3,APL-1,稳固治疗,急性早幼粒细胞白血病(APL)的治疗,具有典型的APL细胞形态学表现：细胞遗传学检查t15；17阳性分子生物学检查PML-RAR阳性,a 药物使用剂量根据患者具体情况适当调整
4、：ATRA 20mg/m2/d po至血液学完全缓解 ATO 0.16mg/kg/d ivgtt至血液学完全缓解,第七页，共二十九页。,*骨髓评价一般在第46周、血细胞计数恢复后进行。此时，细胞遗传学一般正常；分子学缓解一般在稳固两疗程后判断 稳固治疗的目标是获得分子生物学缓解定性或定量PCR转阴,低/中危组(诱导前外周血WBC10 109/L),ATRA+IDA/DNR+ATO a,ATRA+IDA/DNR a,初始诱导失败,骨髓评价*,完全缓解,稳固治疗,维持治疗见APL-4,临床研究 Allo-HSCT,初始诱导失败,骨髓评价*,完全缓解,ATRAb+IDA 8-12mg/m2/d或DN
5、R 45-90mg/m2/d3d 共2疗程,维持治疗见APL-4,ATO再诱导Allo-HSCT,APL-2,a 诱导治疗药物使用剂量：ATRA 20mg/m2/d po至血液学完全缓解ATO 0.16mg/kg/d ivgtt 至血液学完全缓解IDA 8-12mg/m2/d iv第2,4,6,或第 8 天DNR 45-90mg/m2/d iv第2,4,6或第 8 天b 稳固治疗每一疗程：ATRA 20mg/m2/d 口服14天,急性早幼粒细胞白血病(APL)的治疗,诱导治疗,能耐受以蒽环类为根底化疗者,ATRAb+IDA 8-12mg/m2/d或DNR 45-90mg/m2/d3d 共2疗程
6、,第八页，共二十九页。,稳固治疗,高危组诱导前外周血白细胞10109/L或FLT3-ITD阳性,ATRA+ATO+IDA或DNR aATRA+IDA aATRA+DNR(Ara-C)a,完全缓解,骨髓评价*,初始诱导失败患者的治疗,ATRAb+IDA 8-12mg/m2/d 或DNR 45-90mg/m2/d 3d+Ara-C 150mg/m2/d 7d 共2疗程 ATRAb+HHT 4mg/m2/d 3d+Ara-C 1g/m2 q12h 3d 1疗程,无砷剂者含砷剂者,ATO再诱导 Allo-HSCT,临床研究 Allo-HSCT,稳固后治疗见APL-4,APL-3,能耐受以蒽环类为根底化
7、疗者,急性早幼粒细胞白血病(APL)的治疗,诱导治疗,a 诱导治疗药物使用剂量：ATRA 20mg/m2/d po 至血液学完全缓解ATO 0.16mg/kg/d ivgtt 至血液学完全缓解IDA 8-12mg/m2/d iv 第2,4,6,或第 8 天DNR 45-90mg/m2/d iv 第2,4,6或第 8 天Ara-c 150mg/m2/d iv 第1-7天 b 稳固治疗每一疗程：ATRA 20mg/m2/d 口服14天,*骨髓评价一般在第46周、血细胞计数恢复后进行。此时，细胞遗传学一般正常；分子学缓解一般在稳固两疗程后判断 稳固治疗的目标是获得分子生物学缓解定性或定量PCR转阴,
8、第九页，共二十九页。,为什么要按危险度分层治疗,LPA 96 PFS,LPA 96 EFS according to presenting WBC count,高WBC患者复发率高,LPA 96_Blood_1999,第十页，共二十九页。,稳固化疗方案 LPA 96与LPA 99比较,LPA96和LPA99诱导治疗均采用AIDA方案ATRA+IDALPA96没有根据复发危险度进行分层稳固治疗LPA99根据患者危险度分层，中高危患者加用ATRA；并加大了化疗剂量MTZ 米托蒽醌在稳固中仅有1个疗程，且在LPA99中未加量，其余2个疗程中IDA加量，说明设计方案时，研究者对IDA长期生存优势的信心
9、。,LPA 99_Blood_2022,第十一页，共二十九页。,LPA 96、LPA 99的DFS与CIR的比较,LPA99中5年累计复发率CIR和无病生存率DFS分别为11%和84%。这一结果优于LPA 96研究的结果P 值分别为0.017及 0.03,LPA 99_Blood_2022,第十二页，共二十九页。,LPA 99中高危患者5年复发率仍高！,LPA 99_Blood_2022,不同危险度患者的复发率。5年低、中、高危患者，累计复发率CIR分别为3%、8%、26%。三者间P.0001。,如何进一步降低高危组复发率？如何优化中低危治疗方案？,第十三页，共二十九页。,分层稳固的持续优化-
10、从LPA 96、LPA 99到LPA2005,LPA2005在LPA99危险分层的根底上：1、高危加用阿糖胞苷2、中、低危患者降低米托蒽醌用量40%,LPA 2005_Blood_2022,第十四页，共二十九页。,LPA 2005研究结果,高危组LPA2005的CIR显著降低，P=0.03中低危组LPA99和LPA2005在OS、DFS和CIR的P值无差异,LPA 2005_Blood_2022,第十五页，共二十九页。,LPA99、LPA2005高危组中CIR的比较,高危患者4年的复发率CIR：LPA99 27%LPA2005 14%P=0.03,LPA 2005_Blood_2022,第十六
11、页，共二十九页。,LPA99、LPA2005中DFS的比较,虽然两方案在OS上的数据没有到达统计学差异，但是经过经多元分析发现LPA2005是DFS的有利因素(P=.04)，此外有利因素还有低危患者 P.001、女性 P=.04。,LPA 2005_Blood_2022,第十七页，共二十九页。,分层稳固其他最新临床证据,AIDA-2000 GIMEMA_Blood_2022,第十八页，共二十九页。,分层稳固显著降低复发率CIR,所有患者,高危患者,AIDA-2000 GIMEMA_Blood_2022,第十九页，共二十九页。,小结,自上世纪80年代应用ATRA治疗APL取得突破性进展以来，AP
12、L已经成为第一个可以临床治愈的白血病中高危患者的复发依然是临床所面对的挑战，近年来分层治疗的重大进展，对降低APL的远期复发有重要意义一系列国际临床研究证实，AIDAATRA+IDA方案在APL诱导和稳固治疗中的优选地位。善唯达是和ATRA联用的循证医学证据最充分的蒽环类药物,第二十页，共二十九页。,ARTA+ATO用于诱导治疗,2004年沈志祥教授等研究了ATRA和ATO分别作为单药或结合诱导初发APL病人，结果CR在三组均超过90%,且PML-RAR在ATRA+ATO组显著降低。,Proc Natl Acad Sci USA 2004;101(15):5328-35.,对诱导治疗中不能耐受
13、蒽环类药物患者，2022NCCN指南引用此文献作为重要支持文献,第二十一页，共二十九页。,APL-4,急性早幼粒细胞白血病(APL)的维持治疗,高危组,中/低危组,ATRA 20mg/m2/d14d，间歇14天(第1月)ATO 0.16mg/kg/d14d，间歇14天后同等剂 量14d(第2-3月)共完成5个循环周期,ATRA 20mg/m2/d14d，间歇14天(第1月)ATOb 0.16mg/kg/d14d，间歇14天后同等剂量14d(第2-3月)MTX 15 mg/m2/w 4w或者6-MP c 50 mg/m2/d 2-4W(第3月)共完成5个循环周期,a 采用定性或定量PCR方法检测
14、患者骨髓细胞的融合基因(主要是PML-RAR)，证实是否到达分子水平缓解b ATO和口服砷剂复方黄黛片均已获得SFDA通过治疗APL，但目前循证医学证据多来自于三氧化二砷c 6-MP应用建议根据患者肝功能的状况及肝脏的耐受程度进行调整。d 2年内每3个月采用PCR方法检测患者骨髓细胞的融合基因,检测骨髓细胞融合基因 a,融合基因阴性,4周内复查核实,维持治疗,融合基因阳性,阴性阳性,维持治疗期间骨髓监测 d,CR后维持治疗,按复发处理,首次复发APL患者的治疗见APL-6,融合基因持续阴性者,融合基因阳性者，4周内复查核实,维持治疗后患者随访见APL-5,维持治疗,阴性阳性,第二十二页，共二十
15、九页。,European APL 93 十年随访结果,EuroAPL93 10年随访研究显示：间断ATRA+持续6mp+MTX的方案疗效佳，降低早期复发，而不增加远期复发。,Blood.2022;115:1690-1696),第二十三页，共二十九页。,维持治疗后患者随访,骨髓细胞融合基因监测 a,药物毒性反响随访 b,融合基因持续阴性,融合基因阳性,4周内复查核实,阴性阳性,按复发处理,首次复发APL患者的治疗见APL-6,继续观察,继续观察,a 完成维持治疗后患者第一年建议每3-6个月进行融合基因监测，第二年及以后可渐变为每6-12个月；b 对于长期生存患者应关注治疗药物包括蒽环类和砷剂的长
16、期毒性反响随访，包括心脏毒性和第二肿瘤等,维持治疗后患者的随访,APL-5,维持治疗后患者随访,第二十四页，共二十九页。,强烈建议二次缓解的患者行鞘内注射，从而预防中枢神经的侵犯,APL-6,首次复发APL患者的治疗,首次复发APL患者的治疗,确认APL首次复发,第二十五页，共二十九页。,APL-7,支持治疗,临床凝血功能障碍和明显出血对高白细胞的APL患者 APL分化综合征 a 亚砷酸的监测 b诱导治疗期间，一般不推荐使用粒细胞集落刺激因子。(除非粒缺感染)中枢神经系统白血病(CNSL)的预防,输注血小板维持30-50109/L，输注冷沉淀、PPSB和冰冻血浆维持FG150mg/dL，PT和APTT值接近正常每日监测DIC直至凝血功能正常,一般不推荐白细胞别离术,应考虑停用ATRA，并密切关注容量负荷和肺功能状态，尽早使用地塞米松(10mg bid 大于2周)直至低氧血症解除,中/低危组患者高危组患者 或复发患者,3次预防性鞘内治疗,6次预防性鞘内治疗,警惕分化综合症的发生通常在初诊或复发时，与白细胞10109/L并持续增长相关。表 现为发热、气促、低氧血症、胸膜或心包周围渗出治疗前
