1、痛和镇痛Pain and Pain Relief,教师：王韵北京大学医学部神经科学研究所神经生物学系Email:wangy66bjmu.edu Website:NRI.bjmu.edu,王韵,第一页，共七十五页。,概述痛觉痛觉调制疼痛的治疗,痛和镇痛Pain and Pain Relief,王韵,第二页，共七十五页。,概述 Introduction,疼痛的概念 Concepts of pain IASP:pain is an unpleasant sensory and emotional experience associated with actual or potential tissu
2、e damage,or described in terms of such damage疼痛是与现实的或可能的组织损伤有关的一种不愉快的感觉性和情绪性体验包括痛感觉和痛反响伤害性感受nociception和痛觉pain,是人类对疼痛的感觉，是人类所特有的,王韵,第三页，共七十五页。,概述 Introduction,痛觉：发生在躯体某一局部的厌恶和不愿忍受的感觉，属于知觉范畴，发生在脑的高级部位，尤其是大脑皮层，是人独有的伤害性感受：CNS对伤害性感受器激活而引起的传入信息的反响和加工，以提取组织损伤的信息，它可以发生在CNS的各个水平，从低等动物到人均有两者之间有时并没有严格的相关性由于痛觉
3、是意识水平的感觉，我们无法确定动物是否具有痛觉，只能观察其对伤害性刺激的行为反响。因而在描述动物时伤害性感受取代疼痛,王韵,第四页，共七十五页。,Pain Reaction:是伤害性刺激所产生的躯体和内脏反响，往往与自主神经活动、运动反射、心理和情绪反响交织在一起，从人到低等动物都有。Local reaction：受到伤害性刺激的局部出现血管扩张，组织水肿Systemic reaction：在中枢神经系统参与下，机体对伤害性刺激做出的有规律的应答Behavior reaction：在高级脑部参与下，机体对伤害性刺激做出的躲避、对抗、攻击等整体行为，带有强烈的情绪色彩,王韵,第五页，共七十五页。
4、,痛觉的特性复合感觉 复杂的心理活动 具有“经验的属性,Complex perception,Experience,Complicated psychology,痛觉的意义及危害,王韵,第六页，共七十五页。,American people spend 1/3 of total medical budget for pain relievingOne in three Australian households has one or more members in chronic painOf them 45%complaining severe to unendurable pain that
5、 has been present for more than 3 years How do we really percept pain from the brain remains unknown,王韵,第七页，共七十五页。,Cancer Associated Pain,As advances in cancer detection and therapy are extending the life expectancy of cancer patients,there is an increasing focus on improving patients quality of lif
6、e,Pain is the first sign of cancer of many patients,30-50%of all cancer patients will experience moderate to severe pain,Cancer can cause pain at any time during the course of the disease,but the frequency and intensity of pain tend to increase during the advanced stages,75-95%of patients with metas
7、tatic or advanced-stage,cancer will experience significant amounts of cancer induced pain,The current treatment for cancer pain showing many unwanted side effect,45%of cancer patients have inadequate and undermanaged pain control,王韵,第八页，共七十五页。,疼痛的分类无统一的疼痛分类方法,疼痛的临床表现分：刺痛、灼痛、酸痛、胀痛及绞痛。根据疼痛发生时程分：急性痛及慢性
8、痛根据疼痛的神经生理机制：伤害性痛及非伤害性疼痛根据疼痛发生部位分：末梢性疼痛(浅表痛、深部痛、牵涉痛)、中枢性疼痛及精神性疼痛无明确病变部位根据疼痛的作用分：生理性疼痛和病理性疼痛根据疼痛的病因分：癌性痛和关节炎痛等对于临床而言，病理性疼痛是主要研究方向，根据起因的不同 又可以分为炎症性痛和神经病理痛，它们在躯体和内脏组织 均能产生炎症性痛：指的是创伤、细菌或病毒感染以及外科手术引起的 外周组织损伤所产生的疼痛，包括痛觉过敏、触诱发痛 自发痛和激发痛神经病理痛：创伤、感染或代谢病引起的神经损伤而产生的疼痛,王韵,第九页，共七十五页。,临床研究方法：病史、神经系统检查和疼痛的量表测评 病史采集
9、：主要分析病人主诉，最关键的是疼痛的位置、剧烈程度、疼痛特点以及间歇时间，其次是疼痛加重 和缓解的因素以及疼痛发作时的周围环境。疼痛剧烈程度 的评估有三种方法：口头描述评分法、数字分级评分法 视觉模拟评分法 神经系统检查：包括临床体征检查和神经生理学检查 临床体征检查通过特定的神经试验进行如直腿抬高试验、跟腱反射、霍夫曼氏征等 神经生理检查可以通过肌电图、体感诱发电位及光电刺激 来进行 用于临床疼痛测评的量表有多种：应用最广泛的就是?麦克尔疼痛?问卷MPQ、?简明疼痛量表?、?Westhaven-Yale多参量疼痛量表?、?多参量情感和疼痛调查MAPS?,Methods for the Stu
10、dy of Pain,王韵,第十页，共七十五页。,Pain perception threshold 痛感觉阈：受试者用语言报告有痛觉时所受到的最小刺激量耐痛阈(pain tolerance threshold)：测定受试者能耐受的最大的伤害性刺激量痛感受性范围：痛耐受阈与痛阈的差值,Methods for the Study of Pain,王韵,第十一页，共七十五页。,动物实验研究方法 理想的慢性痛动物模型应该满足以下要求：致痛原因近似临床实际情况 动物的疼痛行为反响及逃避疼痛刺激的反射 活动与某种和某些慢性疼痛病症相似，可以 客观检测 便于进行疼痛发生机制的分析研究 模型制备简便，成功率
11、高,Methods for the Study of Pain,王韵,第十二页，共七十五页。,动物实验研究方法 研究中常用的动物模型是：慢性结扎损伤模型：模拟临床的神经病理性 痛模型，表现为自发痛、痛敏及痛觉异常。动物的异常 痛行为在术后5-7天开始出现，10-14天开展到最严重，约2个月消失并代之以感觉迟钝。背根结慢性压迫动物模型：在产生痛敏和痛觉异常的同 时，仍保存外周神经的传入和传出功能，与临床椎间孔 狭窄和椎间盘突出出现的腰背痛及坐骨神经痛类似。术 后2天即可出现自发痛和痛觉过敏 炎症痛模型：有皮肤炎症痛、关节炎痛、实验性肌痛和 手术创伤痛,Methods for the Study
12、of Pain,王韵,第十三页，共七十五页。,Methods for the Study of Pain,多发性关节炎模型：与人关节炎类似。可持续几个月 福尔马林(甲醛)皮肤炎症痛模型：各种病症普遍分为两个时相：急性相或第一相：前5分钟。之后有5-10分钟的间歇 化学刺激直接激活伤害性感受器持续相或第二相：1560分钟包括组织炎症致痛机理,甩尾反射痛模型实验痛：用辐射热或机械压力刺激 大鼠尾部，通过测量甩尾潜伏期来检测伤害性反响的 严重性,王韵,第十四页，共七十五页。,Methods for the Study of Pain,Noceciption Threshold 痛反响阈：引起躯体反射
13、屈肌反射、甩头、甩尾、嘶叫 和内脏反响血压、脉搏、瞳孔、呼吸、血管容积、皮肤电 反射、皮肤温度等所需的最小刺激量Electrophysiological index 电生理学指标：在传导痛觉的神经传导通路上或神经核团内记录伤害性刺激的电变化，具有反响潜伏期较长，呈高频长串放电，对连续给予的伤害性刺激无适应并可被吗啡镇痛药所抑制等特性Non-invasive methods 无创测定方法:PET,fMRI,王韵,第十五页，共七十五页。,伤害性感受器 nociceptors概念背根神经节(dorsal root ganglia,DRG)和三叉神经节(trigeminal ganglia,TG)中，
14、感受和传递伤害性冲动的初级感觉神经元的外周局部分类及特性 高阈值机械感受器 high threshold mechanoreceptor,HTM:只对伤害性机械刺激发生反响 多觉痛型感受器 polymodal nociceptor,PMN 对一种以上的伤害性刺激发生反响,损伤性刺激引起伤害性感受器兴奋,痛觉,王韵,第十六页，共七十五页。,两类皮肤痛感受器的特征,+：有反响；0:无反响,王韵,第十七页，共七十五页。,损伤组织释放的致痛化学物质的来源：直接从损伤细胞中溢出的，如K+、H+、histamine、ACh、5HT和ATP等 在局部由损伤细胞的酶促合成的物质，或通过血浆 蛋白及白细胞游走带
15、入到损伤区的物质。缓激肽(BK)和花生四烯酸的代谢产物，如前列腺素和白细胞三烯(leukotrienes)由伤害性感受器本身释放的致痛物质，如substance P 神经细胞及免疫细胞释放的细胞因子：EGF,IL-1,IL-8,TNF,Fig1,激活伤害性感受器的致痛物质,王韵,第十八页，共七十五页。,致痛物质激活伤害性感受器的方式：直接作用：损伤组织释放K+和合成缓激肽直接 兴奋伤害性感受器的末梢间接作用：a.通过引起血管舒张和组织水肿，增加致痛物质 的积累b.促使其他致痛物质的合成释放，产生协同作用 致痛物质激活伤害性感受器的机制：引起初级传入末梢去极化使感受器兴奋，换能机制，化学信号变为
16、电信号。具有多种换能机制,Fig1,王韵,第十九页，共七十五页。,感觉神经元化学信号传递机制：配体门控通道，传递神经的兴奋和抑制。msG蛋白偶联的受体，主要参与信号调制。smin分别是酪氨酸激酶受体和细胞内甾体型受体，影响基因复制。Hr痛觉的传入神经纤维(1)细的有髓鞘A传入纤维：传导“机械性感受器的兴奋，产生刺痛(2)无髓鞘传入纤维(C纤维)：传导的多觉感受器的兴奋，产生灼痛,Fig.2,DRG,TGperipheral mechanism,王韵,第二十页，共七十五页。,脊髓背角是躯干、四肢痛觉信号处理的初级整合中枢 A和C伤害性感受器的传入纤维由背根经李骚氏束进入背角皮肤的A传入纤维终止在I、V、X层传导伤害性感受的C传入纤维终止在IIo层对非伤害性刺激反响的低阈值机械感受器的 C纤维终止在第IIi层传递非伤害性信息的A传入纤维终止在IIIV层内脏传入纤维主要投射到I、IIo、V和X层肌肉传入主要在I和V层的外侧部,痛觉的初级整合中枢,Fig3,Primary central integration,王韵,第二十一页，共七十五页。,P物质和兴奋性氨基酸介导伤害性初级传入向背角传递
