1、第二十二章 肾素血管紧张素-醛固酮系统药理 一、肾素血管紧张素-醛固酮系统及意义了解 二、肾素血管紧张素-醛固酮系统阻断药 1、血管紧张素转化酶抑制剂ACEI 共性掌握 常用的ACEI熟悉 2、AT1-R阻断剂 作用特点及应用掌握 ACEI与AT1-R阻断剂合用熟悉 常用药熟悉 3、醛固酮-R阻断剂见利尿剂,第一页，共二十一页。,参与心血管系统功能调节的主要因素神经调节:交感NS NA,AD体液调节:RAAS BK-PGS ET NO AVP EDRF ANP,第二页，共二十一页。,肾素血管紧张素-醛固酮系统 激肽系统(Renin-angiotensin-aldosterone system
2、RAAS)(kinin system)血浆 组织 血管紧张素原(肝)激肽原 肾素(肾)激肽释放酶 血管紧张素(血浆)缓激肽(BK)心,血管的糜酶 ACE(肺/血浆)ACE 血管紧张素(Ang)肾,心,脑,血管分泌 失活 B2-R PLC(+)血管紧 多数 AT1-R 少数 AT2-R张素 长期 NOS+胞内钙 IP3 醛固酮 心+NA 心血管 细胞凋亡 NO PLA2 血管+,CA 增生 水钠储留 血管扩张 PGI2 血压 血压,抗心,血管增生,交感张力肾内压力Na+负反响胞内cAMP,ACEI,AT1-R阻断剂,螺内酯,交感张力肾内压力Na+负反响胞内cAMP,第三页，共二十一页。,意义:1
3、、调节心血管系统正常的生理功能，早期可代偿,后期 失代偿。2、在高血压、心肌肥大、CHF等病理过程中，RAAS亢 进，引起 心肌肥大、血管增生硬化，降低心肌、血 管的顺应性，是此类患者病情恶性开展的重要体液 因素。,第四页，共二十一页。,血管紧张素转化酶抑制药(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI),卡托普利是人类研制成功的第一个血管紧张素转换酶抑制剂，由中美上海施贵宝制药公司生产，1981年正式应用于临床，至今已有20年的历史，在心血管疾病的预防和治疗中发挥了显著的作用。目前卡托普利已在全世界80多个国家得到广泛使用。现已批准上市的ACEI
4、至少有17种，它们有共同的药理作用，目前已成为治疗高血压、CHF等心血管疾病的重要药物。,第五页，共二十一页。,一、化学结构与分类了解 ACEI的化学结构和构效关系 ACEI与ACE的Zn2+结合，抑制其活性。现有药物与Zn2+结合的基团有三类：巯基SH结合：如卡托普利 羧基COOH结合：如依那普利等 磷酸基POO结合：如福辛普利 药物与Zn2+亲和力及“附加结合点数目决定药物 作用强度和作用持续时间。含羧基的ACEI作用强、持久。,活性药与前药：与Zn2+结合的必须是SH、POO COOH，有些药依那普利、福辛 普利等为前体，须在体内转化后才 能起效。,第六页，共二十一页。,二、药理作用 应
5、用 醛固酮减少 血管扩张 NA，CA减少 阻止心血管病理性重构 保护血管内皮细胞 抗AS作用(含SH的有抗氧化作用)抗心肌缺血与心肌保护作用 胰岛素增敏作用,高血压,CHF及心肌梗死,糖尿病肾病及其它肾病,血压,缓激肽 堆积,减少Ang 生成,心、血管保护作用,第七页，共二十一页。,三、不良反响：轻微。首剂低血压3%：PO吸收快，F高，宜小量开始。肾功能损伤：对肾动脉阻塞/肾动脉硬化造成的双侧肾病，用后会加重肾功能损伤，由于影响Ang对出 球小动脉收缩的作用，降低肾灌注压，导致 滤过率与肾功能降低。咳嗽5-20%：无痰干咳，是被迫停药的主要原因，可 能与肺内缓激肽和PG积聚有关，吸入色甘酸 二
6、钠可缓解，依那普利,赖诺普利卡托普利福辛普利。血管神经性水肿：用药1月内出现，多发生在面、口腔、鼻 部与缓激肽增多有关。5.低血糖：特别是卡托普利增强对胰岛素的敏感性。醛固酮减少 高血钾:AngII减少，引起醛固酮减少，有个体差异，在 肾功能障碍及同时服保钾利尿剂者更多见。妊娠与哺乳：妊娠中后期可致畸。亲脂性ACEI可经乳汁分泌。含巯基的卡托普利导致味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等,Ang减少,缓激肽增多,第八页，共二十一页。,卡托普利captopril):第一个用于临床的ACEI1、PO吸收快，F为75%，易受食物影响，宜餐前服用。2、含-SH，起效快，药后1h达峰值，降压效果与RAAS的
7、状 态有关，肾素水平高的/低盐饮食/服利尿药者，降压 持续8-12h；可去除自由基，保护缺血心肌。3、可用于高血压、CHF、心肌梗死、糖尿病肾病FDA批 准唯一用于此病的ACEI4、毒性小，耐受性好。,第九页，共二十一页。,依那普利enalapril):1、口服易吸收，不受食物影响。2、在体内需转化，起效慢药后4-6h达峰值，维 持时间长24h，作用强ACE抑制作用是卡托 普利10倍)。3、可用于高血压、CHF。4、毒性小，对血糖和脂质代谢影响小，因不含-SH，味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等少见。,第十页，共二十一页。,赖诺普利lisinopril):1、口服吸收30%，不受食物影响。2、
8、含-COOH，可直接起效，作用及维持时间比依那 普利稍强。3、应用及不良反响同依那普利。,第十一页，共二十一页。,福辛普利fosinopril):1、口服吸收36%，属前药，需转化起效。2、亲脂性高，对心脑作用强而持久，对肾作用弱而短 3、经肝肾双通道排泄，在肝/肾功能减退者，不需减 量，较少引起蓄积中毒。4、应用及不良反响同依那普利。,第十二页，共二十一页。,血管紧张素受体AT1受体拮抗药，作用更为专一。代表药物：氯沙坦、缬沙坦、伊白沙坦等。特点及应用1、直接阻断AngII 与受体的结合。1拮抗ACE及糜酶旁路产生的AngII，阻断作用更完全2拮抗AngII的促生长作用3反响性肾素增加，激活
9、AT2受体，进而激活缓激 肽-NO途径，舒张血管，降低血压。2、用途似ACEI。3、不产生咳嗽，无胰岛素增敏作用。,第十三页，共二十一页。,AT1受体拮抗药与ACEI比较及合用问题：1、AT1受体拮抗药不抑制ACE，不产生缓激肽增多 不引起的咳嗽，无胰岛素增敏作用和降低血浆纤维 蛋白原的作用。在不能耐受ACEI的咳嗽病人，可改用AT1受体拮抗药。2、拮抗ACE及糜酶旁路产生的AngII，阻断作用更完全。3、但缺乏对心血管保护作用。ACEI作用特点刚好相反，两药合用疗效相加，不良 反响未见增加，有一定使用前景。,第十四页，共二十一页。,氯沙坦losartan)1、PO吸收，F为33%，14%可代
10、谢为EXP3174，活性比 氯沙坦强10-40倍。2、高度选择性阻断AT1受体，对肾血流影响同ACEI，对高血压、糖尿病合并肾功不全者有保护作用；促进 尿酸排泄，对合用利尿药者有利；长期用能逆转左室 肥厚和血管增生。3、可用于高血压、CHF。4、不产生咳嗽，血管神经性水肿，无胰岛素增敏作用，对血脂及血糖影响小。,第十五页，共二十一页。,AngII血浆；组织中自、旁分泌及细胞内分泌AngII促生长作用：1、直接促生长作用：增加胞内DNA及RNA的含量及代谢转换；增加胞内 蛋白质合成，导致心肌肥厚。2、快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因c-myc、c-fos、c-jun的表 达，促进了细胞生长、
11、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。血浆 AngII 组织 AT1-R心、血管 磷脂酶PLC 酪氨酸蛋白激酶PTK 丝裂原激活的蛋白激酶MSPK IP3，DAG 介导核内转录因子激活 核蛋白磷酸化 胞内Ca2+RNA多聚酶II磷酸化 c-myc、c-fos激活 调节细胞周期中重要基因 促进细胞生长,第十六页，共二十一页。,保护血管内皮细胞与抗AS作用 逆转高血压、心衰、AS引起的内皮细胞损伤，恢复 内皮细胞依赖性的血管舒张作用。含-SH的ACEI可去除氧自由基，抗脂质过氧化作 用，产生抗AS作用，,第十七页，共二十一页。,高血压:降压的一线药.对伴有糖尿病及胰岛素抵抗、左室肥厚、心衰、急性心肌梗
12、死、肾病的高血压首选。轻中度高血压(单用),合用利尿药增效,比单纯加 量更有效.重症/顽固性高血压，合用利尿药/-R阻断剂。长期用药可明显改善患者的生活质量且无耐受 性，停药不反跳。,第十八页，共二十一页。,充血性心衰及心肌梗死：阻断心衰患者RAAS亢进的恶性循环，在降低病死率，提高生活质量方面比其它舒血管药及强心药好，为近代治疗心衰的一大进步。有抗心肌缺血及心肌保护作用，能降低心肌梗死并发心衰的病死率，能改善血流动力学和器官灌流。,第十九页，共二十一页。,糖尿病肾病及其它肾病：有舒张肾出球小动脉+缓激肽作用，使囊内压降低 对糖尿病肾病有改善；对由高血压、肾小球肾病、间质性肾炎多 囊肾除外)等引起的肾功能障碍有一定疗效,能减轻蛋白尿；对肾动脉阻塞/肾动脉硬化造成的双侧肾病，用后会加重肾功能损伤。,第二十页，共二十一页。,内容总结,第二十二章 肾素血管紧张素-醛固酮系统药理。血管紧张素受体AT1受体拮抗药，作用更为专一。1、AT1受体拮抗药不抑制ACE，不产生缓激肽增多。轻中度高血压(单用),合用利尿药增效,比单纯加。重症/顽固性高血压，合用利尿药/-R阻断剂。糖尿病肾病及其它肾病：。用后会加重肾功能损伤,第二十一页，共二十一页。,
