1、X染色体遗传病,鄂尔多斯东胜医院检验科赵启2022.11.6,第一页，共五十二页。,提纲,X染色体与巴氏小体莱昂假说及新莱昂假说X染色体数目异常及相关遗传病X染色体结构异常及相关遗传病,第二页，共五十二页。,人类染色体核型,第三页，共五十二页。,X染色体 与巴氏小体,在哺乳动物体细胞核中，除一条X染色体外，其余的X染色体在细胞间期螺旋化呈固缩状态，浓缩成染色较深的染色质体，此即为巴氏小体Barr body，又称X小体，通常位于间期核膜内缘。无论男性还是女性，在二倍体的体细胞中，均只有一条有活性的X染色体，正常女性体细胞中的一条X染色体失活Lyon假说。,第四页，共五十二页。,巴氏小体,确定胎儿
2、性别查出性染色体异常的患者,第五页，共五十二页。,X染色体失活中心X inactivation center，XicXq13及此中心内的Xist 基因调控X染色体失活。Xist基因仅在失活的X染色体上表达，转录产物是非编码的长链RNA，此RNA会从Xic开始，逐渐将失活的X染色体包裹，募集染色体失活相关的组分，例如组蛋白去乙酰化酶HDAC、DNA甲基化酶等，引起失活X染色体组蛋白去酰化和DNA甲基化，导致基因沉默。,X染色体失活中心的基因调控-Xist 基因,第六页，共五十二页。,莱昂假说Lyon hypothesiis,英国学者M.F.Lyon认为，这种异固缩的X染色体巴氏小体缺乏遗传活性，
3、提出“莱昂假说，其主要内容：1巴氏小体是一个失活的X染色体，失活的过程就称为 莱昂化lyonization；2在哺乳动物中，雌雄个体细胞中的两个X染色体中 有一个X染色体在受精后的第16天受精卵增殖到 5000-6000，植入子宫壁时失活；3两条X染色体中哪一条失活是随机的；4X染色体失活后，细胞继续分裂形成的克隆中，此条染色体都是失活的；5生殖细胞形成时失活的 X染色体可得到恢复。,第七页，共五十二页。,Lyon假说示意图,第八页，共五十二页。,三色猫，又叫玳瑁猫。雌性的三色猫腹部的毛是白色的，背部和头部的皮毛由桔黄色和黑色斑组成，十分漂亮。这种雌猫是一个X-连锁基因杂合体，X-连锁的b基因
4、控制橙色毛皮，其等位基因B是控制黑色的毛皮。带有b基因的X染体假设失活，B基因表达产生黑色毛斑，假设带有B基因的X染色体假设失活，b基因表达那么产生橙黄色毛斑。,第九页，共五十二页。,Lyon假说补充学说,X染色体的局部失活 约10%15%的基因逃避了失活。但逃避失活的等位基因的表达水平有很大的差异。由于逃避失活而易使一些抑癌基因丧失功能，这是引发女性癌症的一个重要原因。逃避失活的基因：假常染色体区上的基因。不在假常染色体区，但在Y染色体上有相应同源基因的基因。在Y染色体上没有相应拷贝的基因，也不在假常染色体区上，但是由于靠近假常染色体区，因而具有局部活性。异常X染色体的非随机失活 正常情况下
5、胚胎大约8细胞时期就开始发生X染色体随机失活。当某一X染色体存在自身的结构异常，那么这条异常的X染色体总是优先失活环状X染色体除外,因为环状X染色体上的Xist基因不表达)。如果一条X染色体与常染色体发生易位，那么正常的X染色体优先失活。,第十页，共五十二页。,11,X染色体数目异常遗传病,特纳综合征Turner syndrome克氏综合征Klinefelter syndrome多X综合征 XXX syndrome,第十一页，共五十二页。,12,第十二页，共五十二页。,13,Turner syndrome,Turner 综合征又称先天性卵巢发育不良、性腺发育不全，是最常见的性染色体异常。Tur
6、ner综合征是唯一能看出的性染色体单体病sex chromosome monosomy。1938年 Turner 最早发现发病率：1/5000(女新生儿)99%的Turner 综合征都在胚胎期流产，约占早孕期流产的15%,第十三页，共五十二页。,14,Turner syndrome-核型分类,第十四页，共五十二页。,15,eg.1 B11953，女，25岁，Turner 综合征表型，核型分析结果为45,X/46,XX/47,XXX嵌合体,第十五页，共五十二页。,16,eg.2 B11962，女，24岁 Turner 综合征表型 核型分析结果46,X,i(Xq),第十六页，共五十二页。,17,T
7、urner syndrome-临床表现,典型患者：身高不超过140cm Xq缺失：身高相对正常含母源性X：平均身高较典型者高 嵌合体：视嵌合比例而定,典型临床表现：身材矮小,TS患者，17岁,138cm,153cm,175cm,第十七页，共五十二页。,18,Turner syndrome-临床表现,面部异常：上颌骨狭窄、内眦赘皮、耳廓异常、面部色素痣，色素斑 颈部异常：后发际低、颈蹼、短颈,第十八页，共五十二页。,19,Turner syndrome-临床表现,四肢异常：肘外翻、膝关节异常、第四掌骨和/或足趾骨短小、指甲狭窄,躯干异常：盾状胸、乳头间距宽、乳头发育不良、内陷,第十九页，共五十二
8、页。,20,Turner syndrome-临床表现,性发育异常,早期卵巢发育根本正常，很快萎缩呈索状；青春期患者的 卵巢呈无卵泡性结构，无正常功能，导致激素水平低下；大局部患者出现原发性闭经、不孕；外生殖器：阴毛、外阴、乳腺等第二性征发育不良。,第二十页，共五十二页。,21,Turner syndrome-临床表现,智力发育,智力在正常范围内，但低于其正常同胞局部患者出现立体感觉异常，缺乏方向感，空间定位困难语言表达能力差,其他内脏畸形,先天性心脏病：主动脉狭窄，主动脉瓣狭窄，二尖瓣脱垂马蹄肾,第二十一页，共五十二页。,22,Turner syndrome-染色体检查,遗传学检查方法：染色体
9、检查 常规 FISH、PCR 必要时，检测嵌合体 CGH array 新兴方法 产前诊断方法 检测孕妇血清抑制素A和hCG水平 B超 胎儿染色体分析 羊水细胞快速FISH,第二十二页，共五十二页。,23,Turner syndrome-治疗,激素治疗：,9岁起：生长激素 持续至骨骺闭合,12岁起：雌激素 诱导青春期 改善第二性征发育 促进月经来潮 预防骨质增生,月经来潮后：雌、孕激素周期性替代治疗，持续用药至40-50岁,9,12,第二十三页，共五十二页。,24,Klinefelter syndrome,又称XXY综合征或克氏综合征发病率1/1000是引起男性性功能低下的最常见的疾病,第二十四
10、页，共五十二页。,25,Klinefelters syndrome-临床表现,典型表现 身材高大、细长、下肢较长 青春期后第二性征发育异常：小阴茎，小睾丸，胡须、体毛稀少，阴毛呈女性分布，喉结不明显，乳房过度发育 通常为不育，并因此就诊,第二十五页，共五十二页。,26,患者29岁，婚后不育3年。身高178cm，体重86kg，智力稍差，无须，喉结不明显，腋毛、阴毛稀少，小阴茎，小睾丸,第二十六页，共五十二页。,27,Klinefelters syndrome-治疗,激素治疗 雄激素替代疗法：12-14岁开始 促进并维持第二性征发育、心理、行为开展 注意预防前列腺肥大外科治疗 纠正体态：乳房整形术
11、、脂肪抽吸术心理治疗辅助生殖,第二十七页，共五十二页。,28,XXX syndrome,发病率：1/1000活产女婴其他可能核型：48,XXXX/49,XXXXX，随X染色体数目增加 表型趋于严重通常在新生儿筛查时检出,第二十八页，共五十二页。,29,XXX syndrome-临床表现,生长发育：与正常女性相同，小头，身材可略高于平均水平；青少年-成人转变期内可出现明显的行为异常月经不规那么生育能力：通常正常，后代染色体畸形的风险增加智商：普遍低，70%的患者有学习困难极少数患者：反社会行为，心理问题,第二十九页，共五十二页。,X染色体结构异常遗传病,脆X综合征Xp22 缺失综合征Xq26 缺
12、失综合征其他位点结构异常病例分享,第三十页，共五十二页。,脆性X综合征,脆性X综合征fragile X syndrome，又称Martin-Bell综合征，是最常见的X连锁的单基因性智力低下综合征OMIM 309550发病率仅次于21-三体综合征群体发病率：男性全突变率1：36004000，女性全突变率1：40006000台湾筛查10046例男性新生儿发现全突变1例,第三十一页，共五十二页。,开展背景,1943年Martin和Bell于伦敦首次报道这种X连锁的智力低下家系1969年美国Lubs在2个具X连锁智力低下的无血缘关系的家系中，发现均带有一条长臂末端具随体样结构的C组染色体，并经放射自
13、显影证实为X染色体，称为“标记X染色体1977年澳大利亚Sutherland，定位于Xq27，并命名为脆性部位fragile site，脆性X综合征因此得名1991年脆性X综合征致病基因被Verkerk等用定点克隆技术在Xq27.3附近发现，命名为脆性X智力低下基因1fragile X mental retardation 1FMR1，此时该病才被确定为单基因遗传病。,第三十二页，共五十二页。,遗传病理学FMR1基因,FMR1Fragile X Mental Retardation 1 定位Xq27.3，全长约38kb，17个外显子和16个内含子 5UTR有一个(CGG)n 三核苷酸串联重复序
14、列，重复序列中每9-10个CGG重复有1个AGG嵌入，(CGG)n 在重复片段长度和AGG嵌入模式上都存在多态性，在其上游大约250bp处有一个CpG岛。,第三十三页，共五十二页。,遗传病理学FMRP蛋白,脆性X智力低下蛋白FMRP 它是一种RNA结合蛋白，其结构中含有结合RNA的功能片段、细胞核输出讯号区段和细胞核定位讯号区段。FMRP能够和特定的mRNA结合，并将之从细胞核携带运输至细胞浆特定的位置翻译，可以在细胞核和细胞浆之间来回穿梭，是一种调控蛋白质合成的翻译抑制剂，影响神经细胞突触的可塑性。,第三十四页，共五十二页。,遗传病理学,FMR1基因突变 FMRP不表达 FXS,第三十五页，
15、共五十二页。,遗传病理学嵌合体,15-20%的脆性X综合征存在嵌合现象：大小嵌合 体细胞中前突变与全突变嵌合甲基化嵌合 基因超甲基化与非甲基化嵌合,第三十六页，共五十二页。,临床特征FXS1,智力障碍 男性患者大多数都表现为中度至重度智力障，这与甲基化嵌合体及前突变/全突变嵌合体有关 约有30%-50%的女性全突变携带者患病，大多数表现为难以觉察的或轻度的智力障碍，女性全突变携带者是否患病及患者智力障碍的差异是由于X染色体差异性失活所致。,第三十七页，共五十二页。,临床特征FXS2,特殊面容 颜面瘦长 前额突出 耳朵大 下巴前突下颌大 嘴大唇厚 上门齿长 腭弓高 头围大巨睾 青春期后表现明显,
16、第三十八页，共五十二页。,临床特征FXS3,语言障碍 许多患者都具有与智力水平相应的语言障碍，较差的听力和记忆力，有的患者在受到刺激时，不仅词语少、吐词不清，而且没有正确的语言表达形式，有的还有轻度的发音缺陷、典型口吃。行为异常 可分为截然不同的两类：害怕、忧虑、性情孤僻、表现礼貌、且有一定技能 表情欢快、好动、情绪烦躁、手势能力增强，甚至行为暴躁,第三十九页，共五十二页。,临床特征FXS4,结缔组织异常 皮肤松软，张力减弱，关节松弛过度伸展，扁平足，关节脱位，二尖瓣脱垂等神经内分泌功能障碍病症 出生过重、巨头、身材过长等过度生长表现其它:斜视、癫痫,第四十页，共五十二页。,临床特征FXTAS,脆性X相关性震颤共济失调综合征FXTAS 迟发的进行性小脑性共济失调和意向震颤 认知能力衰退，包括记忆丧失，行为困难，焦虑，孤僻，痴呆 震颤性麻痹，周围神经病变，下肢近端肌无力和自主机能障碍等 女性患者少见,第四十一页，共五十二页。,治疗1,没有特异性治疗、早期特殊教育训练，可以采用结构化的学习环境和行为管理措施，行为矫正技术，语言训练等对患儿的病症可以有明显的改善作用。、行为异常可以适当用药物
