1、高血压的定义,第13章 抗高血压药物,第一页，共一百零三页。,上世纪具有里程碑意义抗高血压药物,60、70年代 肾上腺素受体阻滞剂70年代 钙拮抗剂80、90年代 血管紧张素转化酶ACE抑制剂 血管紧张素(Ang)受体拮抗剂今后 内皮素系统药物?,第二页，共一百零三页。,第13章 抗高血压药物(Antihypertensive Drugs),第一节 交感神经抑制药第二节 肾上腺素受体阻滞药第三节 作用于钙离子通道的药物第四节 作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统 降压药第五节 其它抗高血压药 血管扩张药 利尿药 内皮素受体阻断药及内皮素转化酶抑制剂,第三页，共一百零三页。,抗高血压药需注意的问题
2、,开发具有器官保护作用的降压新药是研究方向：高血压药物的治疗目的，不仅降低血压、控制血压，而且保护心、脑、肝、肾等器官不受损害，防止脑卒中、冠心病、心力衰竭和肾病的发生和开展，有效地降低心血管并发症的发病率和死亡率。个性治疗：高血压病因复杂，涉及遗传、环境、神经、内分泌、血流动力学等多方面，最终归结基因。“循证医学evidence base medecine)：慢性病，长期用药。采用大型临床试验数据，按照客观统计结果进行评价。,第四页，共一百零三页。,学习抗高血压药需注意的问题,总体把握：药物发现、开展历史各大类别优势与特色重点品种的结构与合成工艺,第五页，共一百零三页。,第一节 交感神经抑制
3、药(Sympatholytic Agents),一、中枢降压药 二、神经节阻断药 三、交感神经末梢抑制药,第六页，共一百零三页。,一、中枢降压药,可乐定(Clonidine,1)甲基多巴(Methyldopa,2)莫索尼定(Moxonidine,3),第七页，共一百零三页。,二、神经节阻断药,潘必定五甲哌啶，Pempidine,4,第八页，共一百零三页。,三、交感神经末梢抑制药,利血平Reserpine,5胍乙啶(Guanethidine,6),第九页，共一百零三页。,第二节 肾上腺素受体阻断剂(Adrenergic Receptor Antagonists),体内肾上腺素类化合物：,肾上腺素
4、(AE,7)去甲肾上腺素(NE,8)多巴胺(DA,9),第十页，共一百零三页。,多巴、多巴胺、L-多巴,多巴L-多巴多巴胺多巴胺不能透过“血脑屏障，使用前药多巴。多巴脱羧酶只对L-多巴发生作用,第十一页，共一百零三页。,受体是什么？,受体是细胞膜的一局部，酶或酶系的一局部，或细胞的其它特殊成分。受体是内源性的各种激素，神经介质和调质及生长因子等各种化学物质与细胞上识别部位结合的受点，它们的相互作用导致细胞代谢和功能的改变，最终表现为特殊的生化作用和药理效应。对能看出药物作用靶点的进一步研究以及新的作用靶点的发现，一直是药物设计重点探素的问题和研究开发新药的重要途径之一,第十二页，共一百零三页。
5、,肾上腺素能药物,肾上腺素能药物 肾上腺素能冲动剂：使受体兴奋，产生肾上腺素样作用 肾上腺素能拮抗剂：与受体结合，而无或极少有内在活性，不产生或较少产生肾上腺素样作用，却能阻断肾上腺素能神经递质或肾上腺素能冲动剂与受体结合，从而拮抗其作用,第十三页，共一百零三页。,肾上腺素能受体,受体有两种亚型：突触后或血管的1受体和突触前的2 受体。受体分为1和2两种亚型。1受体主要分布在心脏，2受体主要分布在支气管和血管平滑肌,第十四页，共一百零三页。,肾上腺素能受体药物,(1)兴奋受体及受体的药物，用于升高血压、抗休克、止血和平喘：肾上腺素(2)具有兴奋受体，特别是兴奋2受体的药物，用于平喘和改善微循环
6、：麻黄碱、沙丁胺醇、特布他林(3)受体阻滞剂用于降血压改善微循环、治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎：坦洛新(4)受体阻滞剂用于治疗高血压、心律失常、缓解心绞痛：洛尔系列,第十五页，共一百零三页。,一、1受体阻滞剂,抗高血压药物：1受体阻滞剂是一类降压疗效确切、不良反响较小并有血脂调节功能的抗高血压药物研究动向：治疗良性前列腺增生(BPH)降血压改善微循环、治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎，可治疗良性前列腺增生BPH而导致的排尿困难，因此适合老年男性高血压患者。国际BPH咨询委员会推荐的一线治疗药物，也是世界卫生组织确定增补的第五类一线降压药。,第十六页，共一百零三页。,临床应用
7、的1受体阻滞剂,酚苄明10 哌唑嗪(11),第十七页，共一百零三页。,临床应用的1受体阻滞剂,曲马唑嗪(12)特拉唑嗪(13)多沙唑嗪(14)阿夫唑嗪(15)坦洛新(16)萘哌地尔(17)乌拉地尔18,第十八页，共一百零三页。,坦洛新(tamsulosin)合成工艺,第十九页，共一百零三页。,二、受体阻滞剂-洛尔系列,竞争性与-受体结合，拮抗-受体的冲动反响，特别是抑制心脏的兴奋作用，可使心肌收缩力减弱、心率减慢、心输出量减少、心肌耗氧量下降临床用于治疗高血压、心绞痛、心律失常、偏头痛和青光眼等。第一个受体阻滞剂普萘洛尔Propranolol创造者James Black于1988年获诺贝尔医学
8、奖应用于充血性心力衰竭CHF的治疗，已肯定了对心肌堵塞患者的心脏保护作用，可降低发病率和死亡率，视为近年心血管疾病治疗的重大进展之一。,第二十页，共一百零三页。,受体阻滞剂作用分类,第二十一页，共一百零三页。,受体阻滞剂,1.非特异性阻滞剂2.1受体阻滞剂3兼有1受体拮抗作用的受体阻滞剂4兼有扩血管作用的受体阻滞剂5超短时作用的受体阻滞剂,第二十二页，共一百零三页。,1.非特异性阻滞剂,普萘洛尔19纳多洛尔20索他洛尔21噻吗洛尔22注：,第二十三页，共一百零三页。,1.非特异性阻滞剂,氧烯洛尔23喷布洛尔24吲哚洛尔25阿普洛尔26波吲洛尔(27),第二十四页，共一百零三页。,1，非特异性阻
9、滞剂 盐酸普萘洛尔Propranolol,19，心得安,化学名：1-(1-甲基乙基)氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐；1-(1-Mehtylethyl)amino-3-(1-naphthalenyloxy)-2-propanol hydrochloride,第二十五页，共一百零三页。,21受体阻滞剂,醋丁洛尔28比索洛尔29倍他洛尔30阿替洛尔31美托洛尔32普拉洛尔(33),第二十六页，共一百零三页。,21受体阻滞剂 酒石酸美托洛尔Metoprolol,32倍他乐克,化学名：1-4-(2-甲氧乙基)苯氧基-3-(1-甲基乙基)氨基-2-丙醇酒石酸盐；1-4-(2-Methoxyeth
10、yl)phenoxy-3-(1-methylethyl)amino-2-propanol tartrate,第二十七页，共一百零三页。,3 兼有1受体拮抗作用的受体阻滞剂,拉贝洛尔Labetalol,34卡维地洛Carvedilol,35,第二十八页，共一百零三页。,3 兼有1受体拮抗作用的受体阻滞剂卡维地洛Carvedilol,35,(1)除了具有受体阻滞作用外，还通过阻滞1受体产生明显的外周血管扩张作用。(2)两种效应的结合，可产生良好的降压作用。(3)本品是一种有效的氧自由基去除剂。(4)和其他阻滞剂相似，本品还具有抗心律失常和抗心绞痛作用,第二十九页，共一百零三页。,4兼有扩血管作用的
11、受体阻滞剂,塞利洛尔36奈必洛尔37尼普地洛38,第三十页，共一百零三页。,5超短时作用的受体阻滞剂,艾司洛尔 39、氟司洛尔40、兰地洛尔41,第三十一页，共一百零三页。,5超短时作用的受体阻滞剂盐酸艾司洛尔Esmolol,39,化学名：4-2-羟基-3-(1-甲基乙基)氨基丙氧基-苯丙酸甲酯盐酸盐；4-2-Hydroxy-3-(1-methylethyl)aminopropoxy benzenepropanoic acid methyl ester hydrochloride,第三十二页，共一百零三页。,(二)受体阻滞剂药理作用,受体阻滞剂除阻断-肾上腺素受体外有些具有内在拟交感活性：表示
12、在一定条件下一个-受体阻滞剂可以兴奋-受体，即在与-受体结合时具有一种剩余的内在兴奋作用有些具有膜稳定作用而有些对1或2受体具有选择性：只阻滞心脏上的-受体1-受体，而对外周血管和支气管扩张有关的-受体2-受体无阻滞作用如对兼有哮喘应选择1受体阻滞剂，以减轻不良反响,第三十三页，共一百零三页。,受体兴奋效应,受体兴奋时，主要表现为皮肤粘们膜血管和内脏血管收缩，使外周阻力增大，血压上升受体兴奋时，心肌收缩力加强，心率很快，从而增加心排血量；同时舒张骨骼肌血管和冠状血管，松驰支气管平滑肌,第三十四页，共一百零三页。,第三十五页，共一百零三页。,(三、受体阻滞剂的构效关系,第三十六页，共一百零三页。
13、,1.芳环氨基间距离,第三十七页，共一百零三页。,三构效关系,2 芳环及其取代基：要求不严，苯换对位取代选择性好3 立体选择性：苯乙醇胺类R-构型活性较好，芳氧丙醇胺S-构型活性较好4 侧链上的取代基：侧链上的-羟基是必需基团 5 氮原子取代基：叔丁基异丙基仲丁基异丁基仲戊基环丙基 对构效关系要恰当把握,第三十八页，共一百零三页。,第三节 作用于钙离子通道的药物钙拮抗剂(Calcium Channel Blockers),钙拮抗剂，又称钙通道阻滞剂，是指在通道水平上选择性地阻滞钙离子经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内、从而减少细胞内Ca2+浓度。,第三十九页，共一百零三页。,钙拮抗剂药理作用,钙
14、拮抗剂通过抑制细胞外钙离子内流，使心肌和血管平滑肌细胞内钙离子浓度降低，阻滞“钙依赖性的兴奋-收缩偶联导致心肌收缩力减弱，心率减慢，心输出量减少，血管舒张，外周血管阻力降低，血压下降，因而减少心肌作功量和耗氧量,第四十页，共一百零三页。,钙拮抗剂用途和分类,用于治疗高血压、心绞痛、心律失常以及肥厚性心肌病、脑缺血和痉挛以及早期动脉粥样硬化等钙拮抗剂按化学结构分为1二氢吡啶类，2芳烷基胺类和3苯并硫氮杂卓类,第四十一页，共一百零三页。,一二氢吡啶类 30多种,硝苯地平(Nifedipine,42,1975年)、尼卡地平(Nicardipine,43,1981年)、尼群地平(Nitrendipin
15、e,44,1985年)、尼莫地平(Nimodipine,45,1985年)、非洛地平(Felodipine,46,1988年),第四十二页，共一百零三页。,一二氢吡啶类,尼索地平(Nisoldipine,47,1989年)、尼伐地平(Nilvadipine,48,1989年)、伊拉地平(Isradipine,49,1989年)、马尼地平(Manidipine,50,1990年)、贝尼地平(Benidipine,51,1991年),第四十三页，共一百零三页。,一二氢吡啶类,巴尼地平(Barnidipine,52,1992年)、依福地平(Efonidipine,53,1994年)、西尼地平(Cil
16、nipine,54,1995年)、氨氯地平(Amlodipine,55,1990年),第四十四页，共一百零三页。,一二氢吡啶类,拉西地平(Lacidipine,56,1991年)、乐卡地平(Lercanidipine,57,1999年)、阿雷地平(Aranidipine,58,1996年)、阿折地平(Azelnidipine,59,2003年),第四十五页，共一百零三页。,1.硝苯地平Nifedipine,42,化学名：1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸二甲酯；1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylic acid dimethyl ester Hantzsch吡啶合成法,第四十六页，共一百零三页。,2.尼莫地平(Nimodipine,45),化学名：1,4二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸 2-甲氧乙基酯 1-异丙基酯；1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridinedi
