1、,慢性肝病及乙肝的防治,四川大学望江医院计防科,第一页，共四十三页。,病毒性肝炎简介,病毒性肝炎viral hepatitis是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。按照病原学分类：甲型肝炎 hepatitis A 乙型肝炎 hepatitis B 丙型肝炎 hepatitis C 丁型肝炎 hepatitis D 戊型肝炎 hepatitis E 庚型肝炎或者 输血传播病毒？,第二页，共四十三页。,病毒性肝炎的根本情况,第三页，共四十三页。,乙型肝炎的流行病学,第四页，共四十三页。,HBV的流行,乙型肝炎病毒HBV感染是世界上最常见的感染性疾病之一 超过3.5亿人存在慢性H
2、BV感染 每年约1百万人死于HBV相关的慢性肝炎、肝硬化或肝细胞癌HCC,WHO Fact Sheet 2000,第五页，共四十三页。,HBV流行与肝细胞癌HCC的发生,HBV携带者的全球流行情况,HBsAg 携带者 流行情况8%资料不全,原发HCC的年发生率,病例数/100,000 人口1331010150资料不全,WHO 1999,第六页，共四十三页。,乙肝病毒感染具有全球性影响患者队伍庞大严峻的自然结局慢性感染一旦形成，要消除就困难/不可能沉重的经济负担需要以下紧急行动来解决难题免疫接种方案 慢性感染患者的治疗干预教育推动传播/感染的预防,HBV:一个全球性难题,第七页，共四十三页。,H
3、BV的负担,预期寿命下降生活质量丧失终生治疗HBV感染引起的肝病和并发症费用高昂HBsAg阳性患者:住院时机更多住院时间更长保健费用随CHB进展而增加,Pereira.Transfusion 2003;Steinke et al.Gut 2002,第八页，共四十三页。,HBV与HIV一样是通过接触血液或体液传播的。然而，HBV的传染性比HIV高50-100倍。传播模式:围产期的/垂直的儿童-儿童传播不平安的注射和输血/输液性接触,传播模式,WHO Fact Sheet 2000,第九页，共四十三页。,传播方式的流行情况,在高度地方性流行的地区，如东南亚，围产期传播是最主要的传播形式。在没有疫苗
4、接种的国家，水平传播常见。在工业化国家，通过性活动和注射吸毒传播常见。,WHO Fact Sheet 2000,第十页，共四十三页。,高危人群,发生慢性乙型肝炎风险较大的个体：新生儿垂直传播小于3岁的婴儿免疫功能不全的个体接受化疗的患者血透患者接受移植患者,第十一页，共四十三页。,HBV感染转归决定于感染时的年龄,慢性感染,有病症的急性感染,出生,16 个月,712 月,14 岁,大龄儿童和成年 人,感染时的年龄,WHO 2001,感染结局%,第十二页，共四十三页。,HBsAg阳性患者中，HBeAg 阴性乙肝的流行因地区而不同，并且主要由感染的基因型决定。在地中海地区高达90%在亚太地区约为3
5、055%在北欧约为3050%在美国高达40%HBeAg 阴性乙肝的流行在全球范围内不断增加2。,1.Hadziyannis,Vassilopoulos.Hepatology 2001;2.Funk et al.J Viral Hepat 2002,HBeAg阴性乙肝的流行状况,第十三页，共四十三页。,乙型肝炎病毒与疾病,第十四页，共四十三页。,HBV的特征,双链DNA病毒嗜肝病毒 4个开放阅读框架 高病毒血症高感染性 整合到宿主基因组在肝细胞损害中，宿主免疫应答起重要作用,Ganem,Prince.N Engl J Med 2004,第十五页，共四十三页。,DNA 聚合酶,HBV DNA,包含
6、乙肝病毒外表抗原的外部脂质包膜,内部核心蛋白(HBcAg),HBeAg,HBsAg,HBV的示意图,第十六页，共四十三页。,HBV的病毒蛋白,前核壳前体蛋白,HBcAg 和 HBeAg,核壳,C,前-S1、前-S2 和HBsAg,包膜,S,阅读框架,蛋白质,编码,P,聚合酶,X,X 蛋白,HBV DNA 多聚酶,X 蛋白 1,X 蛋白 2,第十七页，共四十三页。,cccDNA,HBV mRNA,内质网,高尔基体,HBV 复制周期,DNA 依赖聚合酶,RNA依赖聚合酶,新的细胞,Reproduced from Antiviral Research,Vol 64,Zoulim,pp1-15,Cop
7、yright 2004,with permission from Elsevier,胞核,肝细胞,第十八页，共四十三页。,HBV 基因型,Kao et al.J Gastroent Hepatol 2002,第十九页，共四十三页。,HBV基因型的相关含义？,与HBV基因型相关的有：临床转归 进展到肝硬化和肝癌)前C区突变的发生率对于干扰素治疗的应答,Kao et al.J Gastroent Hepatol 2002,第二十页，共四十三页。,疾病进展,急性HBV感染,90%新生儿,2530%儿童,10%成人,进展的慢性肝炎,肝硬化,肝细胞癌,死亡,失代偿肝硬化,静止的携带者,EASL Cons
8、ensus Guidelines.J Hepatol 2003;Lok,McMahon.Hepatology 2004(AASLD Guidelines),慢性感染,1540%,爆发性肝衰竭,2%,第二十一页，共四十三页。,慢性感染的病症和结局,慢性感染期间：血清ALT水平升高肝硬化：不能治愈，但如果活动性复制显著降低那么可停止进展代偿性肝硬化：肝硬化，但肝功能残留失代偿肝硬化：肝功能显著减退肝癌：世界范围内，HBV 是肝癌的首要原因死亡：严重的肝损害导致肝衰竭,Hoofnagle,di Bisceglie.N Engl J Med 1997,第二十二页，共四十三页。,HBeAg阳性,HBeA
9、g阴性/抗HBe阳性,ALT,HBV-DNA,正常/轻度慢性乙肝,中/重度慢性乙肝,正常/轻度慢性乙肝,无活动的携带者状态,HBeAg阴性的慢性乙肝,HBeAg阳性的慢性乙肝,免疫耐受阶段,低病毒复制阶段,再激活阶段,肝硬化,无活动的肝硬化,免疫去除阶段,慢性乙肝感染的过程,中/重度慢性乙肝,肝硬化,第二十三页，共四十三页。,HBeAg阳性,HBeAg阴性/anti-HBe阳性,HBV自然史：HBeAg阴性乙肝的形成,Brunetto.J Hepatol 1991,第二十四页，共四十三页。,慢性乙型肝炎的诊断和监测,第二十五页，共四十三页。,筛查、诊断和治疗对减少疾病负担的重要性,确定HBV感
10、染评估感染状态(急性、恢复或慢性)疾病的级别和阶段 监测 疾病进展肝细胞癌的早期检出治疗效果治疗 预防HBV相关疾病的并发症预防其它感染,第二十六页，共四十三页。,感染,复制,血清学诊断的三个步骤,疾病活动,血清标志,HBsAg、抗-HBc、抗-HBe,HBeAg、HBV DNA,ALT,1,2,3,HBV感染的诊断：利用血清标志,第二十七页，共四十三页。,急性自限与慢性乙型肝炎患者的病毒和生化标志模式,B 慢性HBV感染,抗原或抗体水平,Weeks since exposure,Years since exposure,0,5,10,15,20,48,2,4,6,8,10,HBV DNAHB
11、eAgAnti-HBsHBsAgAnti-HBcAnti-HBeALT,Ganem,Prince.N Engl J Med 2004,A 急性自限性HBV感染,抗原或抗体水平,Weeks since exposure,Years since exposure,0,5,10,15,20,48,2,4,6,8,10,HBV DNAHBeAgAnti-HBsHBsAgAnti-HBcAnti-HBeALT,2004 Massachusetts Medical Society.All rights reserved,第二十八页，共四十三页。,HBeAg阳性慢性乙肝的典型病毒学和生物化学标志,HBsAg
12、 检测2次，间隔至少6个月HBsAg两次均阳性没有出现抗-HBsHBV DNAHBeAg升高、波动、异常的ALT,慢性HBV感染,Lok,McMahon.Hepatology 2004(AASLD Guidelines),第二十九页，共四十三页。,HBeAg阴性慢性乙肝的诊断标准,HBsAg阳性6个月以上HBeAg阴性6个月以上抗-HBe阳性6个月以上血清HBV DNA可检测到持续或间歇升高的ALT排除肝病的其他原因肝组织中有中到重度炎症坏死，与CHB相当,Lok,McMahon.Hepatology 2004(AASLD Guidelines),第三十页，共四十三页。,以下考虑治疗：HBeA
13、g阳性、HBV DNA 105 cp/mL和 ALT 2 x ULNHBeAg阴性、HBV DNA 105 cp/mL和 ALT 2 x ULN以下考虑监测：HBeAg阳性、HBV DNA 105 cp/mL、ALT 2 x ULNHBeAg阴性、HBV DNA 105 cp/mL、ALT 2 x ULN以下不需治疗:HBeAg阴性、HBV DNA 12 x ULN，排除肝病的其他原因),患者何时存在进展性疾病的风险和需要治疗？,*肝活检在帮助决定是否治疗方面非常有用,Lok,McMahon.Hepatology 2004(AASLD Guidelines),第三十一页，共四十三页。,HBeA
14、g阳性慢性乙型肝炎治疗目标、策略的现状,第三十二页，共四十三页。,HBeAg阳性乙肝治疗目标,短期可行目标：推荐终点：HBeAg血清转换1其它终点：HBV DNA抑制、ALT复常长期目标预防/终止/减轻肝坏死开展成肝硬化、失代偿肝硬化或HCC 最终目标HBsAg血清转换延长无疾患生存期,1.Lok,McMahon.Hepatology 2004(AASLD Guidelines),第三十三页，共四十三页。,HBsAg血清转换：乙肝治疗的最终目标,HBsAg血清转换:认为是治疗的最终目的 与积极性的临床转归相关代表一个与急性感染患者实现有效控制HBV感染的相同的状态HBsAg血清转换使CHB最接
15、近治愈但在较短时间内能实现转换的不常见,Ganem,Prince.N Eng J Med 2004,第三十四页，共四十三页。,HBeAg血清转换:HBeAg阳性乙肝持久缓解的标志,在慢性HBV感染过程，HBeAg存在与进展性肝脏疾病相关HBeAg血清转换HBeAg消失和抗-HBe出现与以下相关：15 HBV DNA降低，ALT复常 临床病情缓解 组织学上炎症活动度显著减轻 HBsAg血清转换持续HBeAg血清转换自发 或干扰素诱导611明显有利于长期转归生存利益、无疾患生存期,1.Realdi et al.Gastroenterology 1980;2.Hoofnagle et al.Ann
16、Intern Med 1981;3.Liaw et al.Gastroenterology 1983;4.Chu et al Hepatology 1985;5.Liaw et al Hepatology 1991;6.Hsu et al.Hepatology 2002;7.Lok et al.Gastroenterology 1993;8.Niederau et al.N Eng J Med 1996;9.Lau et al.Gastroenterology 1997;10.Krogsgaard.J Viral Hep 1998;11.Lin et al.Hepatology 1999,第三十五页，共四十三页。,HBeAg血清转换后的转归,HBeAg血清转换,HBsAg消失/血清转换病情缓解防止HCC 生存期延长,Hoofnagle.Ann Intern Med 1981;Fattovich.Hepatology 1986;Di Bisceglie.Gastroenterology 1987;Niederau.N Eng J Med 1996;Chu.Gastroenterology
