1、第五章,深部真菌病,作者:吴亚云、邓开盛,单位:贵州医科大学附属医院,第一节,新型隐球菌病,一、概述,二、病原学,三、流行病学,四、发病机制与病理,五、临床表现,六、并发症与后遗症,七、实验室及其他检查,八、诊断和鉴别诊断,九、治疗与预后,十、预防,概 述,一,一、概述,是由新型隐球菌感染引起的一种深部真菌病，可侵犯人体脑膜、肺、皮肤、骨骼等组织器官。好发于细胞免疫低下者。隐球菌脑膜炎为最常见的临床类型，临床特点为慢性或亚急性起病，剧烈头痛，脑膜刺激征阳性，脑脊液的压力明显增高，呈浆液性改变。肺新型隐球菌病是另一个常见临床类型，其临床特点为慢性咳嗽、黏液痰、胸痛等。,传染病学（第9版）,病原学
2、,二,传染病学（第9版）,二、病原学,属于酵母型真菌，至少有38个种。呈圆形或卵圆形，直径为510m，外周围绕着一层宽厚的多糖荚膜。根据荚膜多糖抗原特异性的差异可分为A、B、C、D和AD五种血清型，以A型最常见。采用葡萄糖蛋白胨琼脂37培养，新型隐球菌新型变种在几天内可形成光滑的褐色菌落，非致病性的隐球菌菌种生长不良或几乎不生长。隐球菌对紫外线敏感，日晒可以杀死隐球菌。,流 行 病 学,三,传染病学（第9版）,三、流行病学,（一）传染源鸽粪中新型隐球菌的密度高，被认为是最重要的传染源。（二）传播途径主要通过呼吸道，也可通过皮肤伤口或消化道进入人体。（三）人群易感性有严重基础疾病或免疫功能异常者
3、易感染和发病。（四）流行特征新型隐球菌病呈世界性分布，呈高度散发。青壮年多见，男女比例约为31。,发病机制与病理,四,传染病学（第9版）,（一）发病机制与病原体的数量、毒力和致病力以及宿主的免疫状态等相关，其中，宿主的免疫状态对发病与否起重要作用。1.宿主因素 机体的非特异性免疫和特异性免疫在隐球菌感染中均发挥重要作用。,由补体、炎性细胞因子介导中性粒细胞和巨噬细胞对新型隐球菌的吞噬作用构成了机体的防御功能；自然杀伤细胞、CD4+和CD8+T淋巴细胞等非吞噬效应细胞对新型隐球菌的杀伤；T淋巴细胞免疫功能的发挥是限制新型隐球菌复制的最重要宿主因素。,传染病学（第9版）,2.病原体因素（1）荚膜多
4、糖：是新型隐球菌的主要毒力因子，参与抑制机体免疫功能、增强免疫耐受性。（2）黑色素：是隐球菌另一致病因子，它能保护隐球菌免受攻击。正常人脑脊液中缺乏补体、可溶性抗隐球菌因子（在血清中则存在）以及脑组织中缺乏对新型隐球菌的炎症细胞，再加上脑组织具有高浓度的儿茶酚胺介质，通过酚氧化酶系统为新型隐球菌产生黑色素，促进新型隐球菌的生长，所以，肺外播散一般先累及中枢神经系统。,（二）病理在脑膜炎患者中，脑膜增厚，蛛网膜下腔充满含大量新型隐球菌的胶冻样物质和少量的巨噬细胞，有时出现血管内膜炎、形成肉芽肿，脑膜和脑组织可出现粘连。肺新型隐球菌病表现为自限性感染的病灶；为活动性感染病灶时，呈胶冻样或肉芽肿，多
5、靠近胸膜，有时中心可坏死液化形成空洞。皮肤新型隐球菌病多表现为小丘疹、斑疹、表皮下坏死形成溃疡。骨骼新型隐球菌病可出现溶骨性病变，形成冷脓肿。,传染病学（第9版）,临 床 表 现,五,五、临床表现,（一）中枢神经系统新型隐球菌病新型隐球菌脑膜炎最常见。逐渐加重的头痛，为胀痛或钝痛，呈间歇性，出现颅内压增高表现。查体患者可出现步态蹒跚，颈亢，布氏征、克氏征等脑膜刺激征阳性。病变累及脑实质，可出现淡漠、意识障碍、抽搐或偏瘫，病理神经反射阳性。,传染病学（第9版）,（二）肺新型隐球菌病发病率常不足15%。以咳嗽、黏液痰和胸痛常见，但咯血少见。重者可表现为暴发性经过，出现成人呼吸窘迫综合征而迅速死亡。
6、,（三）皮肤新型隐球菌病发生血行播散时，可表现为痤疮样皮疹，皮疹出现破溃时可形成溃疡或瘘管。（四）骨骼、关节新型隐球菌病约占新型隐球菌病的10%左右，表现为连续数月的骨骼、关节肿胀和疼痛。（五）播散性或全身性新型隐球菌病由肺原发性病灶血行播散所引起，可波及全身各组织器官，一般症状类似结核病，出现肉芽肿病变时，个别患者在组织学上与癌性病变类似。,传染病学（第9版）,实验室及其他检查,六,（一）血常规检查血常规多正常，部分患者可出现淋巴细胞比例增高，轻至中度贫血。（二）T淋巴细胞检测T淋巴细胞绝对计数降低，CD4+T淋巴细胞计数下降，CD4+/CD8+1。（三）脑脊液检查脑脊液压力明显升高，脑脊液
7、外观澄清或稍为混浊，细胞数一般在（40400）106/L之间，以淋巴细胞为主，蛋白水平轻至中度升高，葡萄糖和氧化物水平下降。,传染病学（第9版）,（四）病原学检查凡从人体的各种组织活检标本、尿液、血液、骨髓或脑脊液中发现新型隐球菌，均提示有侵袭性隐球菌感染。1.直接检查 脑脊液墨汁涂片直接镜检是隐球菌脑膜炎最简便、最快速的诊断方法。,传染病学（第9版）,脑脊液隐球菌暗视野显微镜观察,脑脊液隐球菌墨汁染色,（四）病原学检查2.分离培养 从脑脊液、痰液、皮肤病灶的分泌物、冷脓肿穿刺液和血液等标本培养分离出新型隐球菌是确诊的“金标准”。,传染病学（第9版）,沙堡氏培养基上隐球菌的菌落特征,菌落直径可
8、达1.5cm左右，表面光滑湿润，中央凸起，边缘整齐；颜色从乳白色逐渐变为桔黄色，质地呈黏液状。,（五）病理检查在该菌感染组织形成的角质样团块及肉芽肿病变内均可检出新型隐球菌。隐球菌细胞呈圆形或椭圆形，偶有伸长型或多样型。,传染病学（第9版）,隐球菌阿申蓝染色 隐球菌PAS染色,（六）血清学检查新型隐球菌荚膜抗原检测脑脊液和血清中新型隐球菌荚膜抗原检测有很高的特异性和敏感性，在感染的早期就能检出，且与感染的严重性平行，是早期诊断和疗效观察指标。中枢神经系统新型隐球菌病，脑脊液阳性率几乎达100%，血清75%左右。脑脊液荚膜抗原滴度11000，可作为艾滋病患者是否并发中枢神经系统新型隐球菌病的筛查
9、工具。,传染病学（第9版）,（七）分子生物学检测采用PCR方法检测痰液、支气管肺泡灌洗液、经支气管吸出物等的新型隐球菌DNA具很高的特异性和敏感性，可用于新型隐球菌感染的早期诊断、区别变种。,（八）影像学检查X线、CT或MRI检查可以发现肺部、头颅、骨骼相应病变。,传染病学（第9版）,肺隐球菌病的X平片右肺大片团块状阴影,并发症与后遗症,七,七、并发症与后遗症,部分艾滋病患者肺部新型隐球菌病呈现暴发性经过，可并发成人呼吸窘迫综合征。中枢神经系统新型隐球菌病可并发脑积水，听力和视力降低或丧失，性格改变和痴呆等。胸椎和腰椎的新型隐球菌病可并发截瘫。,传染病学（第9版）,诊 断 和 鉴 别 诊 断,
10、八,（一）诊断,1.流行病学资料有暴露于鸟粪史，或存在影响免疫防御功能的基础疾病和因素。2.临床表现典型的肺新型隐球菌病有咳嗽、黏液痰、胸痛等表现。中枢神经系统感染时逐渐加重的头痛、呕吐、脑膜刺激征阳性，病理神经反射阳性等表现。皮肤新型隐球菌病有痤疮样皮疹，皮疹中间坏死形成溃疡等表现。骨骼新型隐球菌病有胀痛、冷脓肿形成等表现。3.实验室检查 脑脊液、血液、皮肤病灶、全身其他组织和体液标本墨汁涂片、培养分离以及组织病理标本找到有荚膜的酵母菌是新型隐球菌病的确诊依据。对于确诊为肺新型隐球菌病的患者均应进行一次腰椎穿刺脑脊液检查，以明确是否发生了中枢神经系统感染。,传染病学（第9版）,（二）鉴别诊断
11、,1.中枢神经系统新型隐球菌病需与其他病原体如病毒性、细菌性、结核性引起的中枢神经系统感染进行鉴别，有时还需与颅内肿瘤鉴别。2.肺新型隐球菌病应与肺结核和肺恶性肿瘤等疾病相鉴别。3.皮肤新型隐球菌病应与粉刺、基底细胞瘤和类肉瘤等疾病相鉴别。4.骨骼、关节新型隐球菌病应与骨骼、关节结核以及骨肿瘤等疾病相鉴别。,传染病学（第9版）,治疗与预后,九,（一）治疗,（1）抗真菌药物 两性霉素B：选择性地与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，使细胞膜通透性增加，核苷酸和氨基酸等外渗，最终导致真菌死亡。不良反应多，肾毒性最常见，不能耐受两性霉素B者，可选用两性霉素B脂质体。,传染病学（第9版）,治疗方案根据感染部位
12、和患者免疫功能的不同而有所不同。所有中枢神经系统以及肺外的新型隐球菌病均需要治疗。,1.中枢神经系统隐球菌病,5-氟胞嘧啶（5-FC）：通过抑制真菌细胞内DNA合成而达到杀菌作用，脑脊液的通透性良好。抗真菌谱窄、毒性作用较多和易快速产生耐药性，不宜单独应用，常与两性霉素B联合应用。三唑类药物：通过与菌体胞膜结合使胞浆外渗，菌体溶解死亡。氟康唑：血脑屏障通透性良好，在脑脊液中浓度高、起效快，不良反应有粒细胞减少、消化道症状以及皮疹等。伏立康唑：对隐球菌的作用较强，脑脊液浓度较高。伊曲康唑：为亲脂性制剂，在脑脊液中浓度低，但在脑膜和脑组织中浓度可达有效水平。氟康唑治疗中枢神经系统新型隐球菌病的疗效
13、优于伊曲康唑。,传染病学（第9版）,（2）治疗方案,传染病学（第9版）,两性霉素B联合5-氟胞嘧啶为治疗首选方案。治疗分诱导期、巩固期以及维持期三个阶段。诱导期：至少2周，首选方案为两性霉素B联合5-氟胞嘧啶；巩固期：氟康唑至少8周；维持期：氟康唑，非艾滋病患者至少12个月，艾滋病患者需终生维持治疗。诱导期替代治疗方案：氟康唑每天8001200mg，每天次，联合-氟胞嘧啶每天100150mg/kg，分次口服，疗程周；氟康唑每天 12002000mg，每天次，疗程1012周。,（3）对症支持治疗 降低颅内压：是降低早期病死率的关键，首选20%甘露醇快速静滴。纠正电解质紊乱：易发生顽固性低钾血症，
14、注意监测血钾，及时补充钾离子。支持治疗：免疫功能低下者，予免疫增强剂治疗。（4）外科治疗：如影像学提示脑积水并伴有反应迟钝或昏迷的患者，在脱水降低颅内压治疗效果不明显时，应施行脑室腹腔内引流术。（5）随访：中枢神经系统新型隐球菌病出院后，每36个月复查脑脊液一次，持续2年，以便及早发现复发。,传染病学（第9版）,2.其它部位的隐球菌感染（1）肺新型隐球菌病（2）皮肤、黏膜隐球菌病 两性霉素B或联合5-氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑。（3）骨骼隐球菌病 除用两性霉素B治疗外，尚需进行外科清创术。,传染病学（第9版）,存在免疫抑制因素、肺部病灶呈侵袭性发展以及艾滋病合并肺新型隐球菌病患者均需抗真菌治疗
15、。氟康唑、伊曲康唑或两性霉素B，疗程为612个月。艾滋病合并隐球菌肺炎的患者应在抗隐球菌治疗周内尽早进行HAART。,（二）预后,1.未经治疗的隐球菌脑膜炎病死率100%，治疗后仍有10%40%的病死率，存活者有20%25%的复发率。2.出现以下情况，常提示预后不良（1）存在严重基础疾病；（2）中枢神经系统新型隐球菌病急性起病、出现意识障碍及明显的神经统定位体征；（3）脑脊液培养或涂片治疗后始终不转阴；（4）脑脊液新型隐球菌荚膜抗原的滴度11024，且治疗后滴度不下降。,传染病学（第9版）,预防,十,十、预防,（一）防止吸入带鸽粪的尘埃；做好鸽子饲养的卫生管理，防止鸽粪污染空气。（二）高危人群应避免与流行区鸟粪接触。（三）艾滋病患者CD4+T细胞计数小于200/l，给予氟康唑 200mg/日，口服。,传染病学（第9版）,
