1、,作者:陈楠,单位:上海交通大学医学院 附属瑞金医院,第八章,遗传性肾病,重点难点,遗传性肾病的遗传方式及临床表现,遗传性肾病的诊断、鉴别诊断及治疗原则,遗传性肾病的病因及发病机制,常染色体显性遗传性多囊肾病,第一节,定义常染色体显性遗传性多囊肾病（ADPKD）是一种系统性疾病，主要病理特征为双肾广泛形成囊肿并进行性生长，最终破坏肾脏的结构和功能，导致终末期肾病（ESRD），可伴肝脏、胰腺囊肿，颅内动脉瘤、结肠憩室及心脏瓣膜缺陷等肾外表现流行病学ADPKD是最常见遗传性肾脏病，全世界发病率约为1/10001/400，我国大约有1500万病人,内科学（第9版）,定义及流行病学,病因ADPKD为常
2、染色体显性遗传性疾病，病因主要是由PKD1（85%）和PKD2突变引起，这两个基因分别编码多囊蛋白-1（polycystin-1，PC-1）和多囊蛋白-2（polycystin-2，PC-2）。生理状态下，PC-1和PC-2相互作用，形成多囊蛋白复合体并共同表达在肾小管细胞纤毛上，发挥正常功能，参与调节细胞周期、分裂及凋亡等生物学过程发病机制发病机制未完全阐明。目前认为胚胎期从亲代遗传的PKD1和PKD2基因杂合子突变（生殖突变）不足以发病，在感染、中毒等后天环境因素的“二次打击”下，杂合子正常等位基因也发生突变（体细胞突变）时才引起囊肿发生。此时，多囊蛋白复合体功能障碍将改变肾小管上皮细胞纤
3、毛介导的信号传导，促进囊肿形成，同时肾间质炎症纤维化，血管硬化，最终引起ESRD,内科学（第9版）,病因及发病机制,ADPKD病程长，进展慢，多数病人在30岁以后出现临床症状。该病临床表现多样，主要包括肾脏表现和肾外症状肾脏表现囊肿形成主要结构异常，初期仅少数小囊肿，随年龄增长，囊肿体积和数目逐渐增加，肾脏体积也逐渐增大。部分病人可在腹部触及肿块（增大的肾脏），质地硬，表面呈结节状，随呼吸移动疼痛背部或肋腹部疼痛是最常见的早期症状之一，急性疼痛或疼痛突然加剧提示囊肿破裂出血、结石或血块引起的尿路梗阻或合并感染（常伴发热），慢性疼痛多由增大的肾脏或囊肿牵拉肾包膜、压迫邻近器官所致,内科学（第9版
4、）,临床表现,肾脏表现高血压 较常见，是促进肾功能恶化的主要危险因素尿检异常蛋白尿一般1g/24h，血尿多为自发性，也见于剧烈运动或创伤后感染泌尿道和囊肿感染，引起ADPKD病人发热的首要病因，主要表现为膀胱炎、肾盂肾炎、囊肿感染和肾周脓肿，逆行性感染为主要途径,内科学（第9版）,临床表现,内科学（第9版）,临床表现,肾外表现囊性病变可累及肝脏、胰腺、脾脏、卵巢及蛛网膜等器官。其中肝囊肿最常见，大多数病人无症状，少数可表现为疼痛、囊肿感染和出血非囊性病变心脏瓣膜异常、结肠憩室和颅内动脉瘤，其中颅内动脉瘤危害最大，发生率随年龄增长而增加，一旦破裂导致蛛网膜下腔出血或颅内出血时可出现剧烈头痛、癫痫
5、发作等，是病人早期死亡的主要原因,内科学（第9版）,诊断,家族史临床表现影像学检查遗传性检测,内科学（第9版）,家族遗传史,约60%ADPKD病人有明确家族史典型的常染色体显性遗传，即男女发病率相等，父母一方患病，子代发病概率为50%,内科学（第9版）,临床诊断标准,主要标准肾皮、髓质弥漫散布多个液性囊肿明确的ADPKD家族史次要标准多囊肝、肾功能不全、腹壁疝、心脏瓣膜异常、胰腺囊肿、脑动脉瘤、精囊囊肿符合两项主要标准及一项次要标准，临床即可确诊。如仅有第一项主要标准，则需要符合三项以上的次要标准，才能确诊,内科学（第9版）,影像学检查,超声检查敏感性高，无放射性、无创伤，经济、简便，是首选的
6、诊断方法。肾脏体积明显增大，肾内多个大小不等的囊肿与肾实质回声增强是ADPKD三个主要表现CT和MRI分辨率高，特别在囊肿出血或感染时，可提供有价值的信息。MRI还可通过计算囊肿与正常肾组织截面积比值，敏感地反映疾病进展,内科学（第9版）,遗传学诊断,症状前和产前诊断植入前诊断无明确家族遗传史而与其他囊肿性疾病鉴别困难者,内科学（第9版）,鉴别诊断,常染色体隐性多囊肾病（ARPKD）起病早，多于婴幼儿期发病，合并先天性肝纤维化，导致门静脉高压、胆道发育不全等。可行肝脏超声、肝活检鉴别，突变基因检测可确定诊断多囊性肾发育不良婴儿最常见，双侧病变难以存活。鉴别较易，发育不良的一侧肾脏布满囊肿，无泌
7、尿功能，健侧肾脏可无囊肿单纯性肾囊肿老年人多见，无家族史，肾脏体积正常，典型肾囊肿为单腔，位于皮质，无肝、肾外表现。一般无症状，良性病程,内科学（第9版）,鉴别诊断,获得性肾囊肿见于长期血液透析病人，无家族史，常无临床症状，需警惕囊肿并发恶性肿瘤,内科学（第9版）,治疗,治疗原则对症处理、预防和治疗并发症、延缓囊肿生长和肾功能进行性恶化速度。进入ESRD时，则进行肾脏替代治疗一般治疗限制咖啡因摄入，高血压时低盐饮食，病程晚期推荐低蛋白饮食，根据口渴程度饮水，避免应用肾毒性药物。早期无需改变生活方式或限制体力活动。当囊肿较大时，应避免剧烈的体力活动和腹部受创，以免囊肿破裂出血,内科学（第9版）,
8、治疗,对症治疗疼痛 急性疼痛针对病因进行治疗。慢性疼痛，程度轻者或一过性疼痛卧床休息并观察，如疼痛持续或较重按止痛阶梯序贯药物治疗，仍不能缓解可考虑囊肿穿刺硬化、囊肿去顶减压术及多囊肾切除术出血 多为囊肿出血所致，呈自限性，轻者绝对卧床休息、止痛、多饮水。出血量大、保守疗法效果差可行选择性血管栓塞或出血侧肾脏切除高血压 首选RAAS阻断剂。血压控制目标值为130/80mmHg，应根据合并症等情况个体化。顽固性高血压常需联合应用多种降压药，甚至考虑肾囊肿去顶减压术或肾脏切除术,内科学（第9版）,治疗,感染 泌尿道感染选用敏感抗生素治疗，疗程12周。囊肿感染时应静脉联合应用水溶性和脂溶性抗生素，必
9、要时囊腔引流，一般需要2周以上的疗程多囊肝 多数不需治疗。肝脏明显增大可引起腹胀、呼吸困难、胃食管反流、门静脉高压等。可根据病情选择肝囊肿穿刺硬化、去顶减压术、肝部分切除术或肝移植术颅内动脉瘤 对于有动脉瘤和蛛网膜下腔出血家族史的病人，推荐MRI血管造影检查确诊。直径大于10mm的动脉瘤应采取介入或手术治疗,内科学（第9版）,治疗,肾脏替代治疗包括血液透析、腹膜透析和肾移植。目前认为ADPKD病人腹膜透析与血液透析的并发症和长期存活率无明显差异。移植后肾存活率、并发症与其他肾移植人群相似新型“特异性”药物治疗近来多项研究显示托伐普坦（精氨酸加压素V2受体拮抗剂）可延缓ADPKD病人肾脏体积增大
10、和肾功能恶化，已被多个国家批准临床使用。可根据病人年龄、肾功能及病情进展情况选用，并注意肝功能损伤、脱水、电解质紊乱的并发症,Alport综合征,第二节,Alport综合征（Alport syndrome，AS）又称遗传性肾炎、眼-耳-肾综合征，由编码基底膜IV型胶原3-6链基因突变所致，临床主要表现血尿、进行性肾功能衰竭，伴或不伴感音神经性耳聋、眼病变 遗传方式X伴性遗传AS（XLAS）、常染色体显性遗传AS（ADAS）和常染色体隐性遗传AS（ARAS）发病机制XLAS最为常见，约占80%，其致病基因为编码IV型胶原5链和6链基因COL4A5 和COL4A6，而常染色体遗传AS则与编码IV型
11、胶原3链和4链基因COL4A3、COL4A4 相关,内科学（第9版）,概述,AS临床表现多样，XLAS男性、ARAS病人发病多较早、病情较重，而XLAS女性和ADAS病人则较晚和较轻肾脏表现血尿、蛋白尿、肾功能受损，其中血尿是最常见的临床表现，几乎所有XLAS男性和ARAS病人可见镜下血尿，且多呈持续性，90%以上的XLAS女性和约50%80%ARAS病人的杂合子家属可见镜下血尿，约3070%病人可伴反复肉眼血尿，往往与感染或劳累有关。蛋白尿在发病初可无或少量，随病程进展可加重，肾病综合征少见。几乎所有XLAS男性和ARAS病人不可避免进入终末期肾功能衰竭（ESRD），仅部分XLAS女性和AD
12、AS病人可出现肾功能受累听力改变主要表现为感音神经性耳聋，常累及28kHz，病变以双侧为主,内科学（第9版）,临床表现,眼病变黄斑周围视网膜色素改变是最常见眼病变，前锥形晶体被认为具诊断意义的眼病变，其他改变还包括球形晶体、后锥形晶体，角膜内皮大泡、反复角膜溃疡等。临床可表现为近视、斜视、眼球震颤等其它包括平滑肌瘤、肌发育不良、甲状腺疾病、AMME综合征（AS伴精神发育迟缓、面中部发育不良及椭圆形红细胞增多症等）等,内科学（第9版）,临床表现,肾组织常规病理检查光镜：无特异性。疾病早期或5岁之前，肾小球和肾血管基本正常，5岁以上病人可出现系膜和毛细血管襻改变，光镜下表现为轻微病变、局灶节段肾小
13、球透明变性和/或硬化，弥漫系膜增生等。约40%肾组织标本可有间质泡沫细胞，此改变不具诊断意义，但若发现间质泡沫细胞，应注意有无AS可能，尤其临床无肾病综合征表现者免疫荧光（IF）：多为阴性，少数标本系膜区、毛细血管壁可有IgA、IgG、IgM、C3、C4等局灶节段或弥漫沉积，有报道及我科资料均显示极少数病人可有IgA在系膜区弥漫沉积，甚至被误诊为IgA肾病电镜：电镜改变多种多样，典型呈弥漫肾小球基底膜（GBM）厚薄不均、分层、网篮样改变，极少数可见GBM断裂，多数XLAS男性、ARAS病人及少数XLAS女性、ADAS病人表现典型改变，部分儿童、XLAS女性和ADAS病人表现为弥漫GBM变薄,内
14、科学（第9版）,实验室检查,皮肤及肾组织IV型胶原不同链间接免疫荧光检测,内科学（第9版）,实验室检查,正常情况下，IV型胶原3、4 链在GBM、远端肾小管基底膜（dTBM）沉积，而IV型胶原5链在GBM、包氏囊（BC）、dTBM、表皮基底膜（EBM）沉积，采用针对3、4和5链的特异性抗体进行免疫荧光检测，在肾组织及皮肤组织相应部位可见连续线样沉积。在XLAS、ARAS病人肾组织和皮肤，IV型胶原3-5链沉积出现异常，见于约75%XLAS男性和50%XLAS女性及部分ARAS病人。IV型胶原不同链间接免疫荧光检测具有重要诊断意义，且有助于AS遗传方式的确定,内科学（第9版）,实验室检查,AS病
15、人IV型胶原不同链免疫荧光检测结果,内科学（第9版）,诊断,临床表现实验室检查家系调查,疑为Alport综合征病人诊断思路,内科学（第9版）,鉴别诊断,薄基底膜肾病家族性IgA肾病家族性局灶节段性肾小球硬化,内科学（第9版）,治疗,治疗原则目前为止仍无特有效的治疗，激素和免疫抑制剂对AS进程有弊无利对尚未进入终末期肾衰竭者，以综合对症治疗为主减少蛋白摄入控制高血压纠正贫血、水电解质酸碱紊乱积极查找和去除感染灶避免肾毒性药物终末期肾衰竭：依靠透析或移植,内科学（第9版）,治疗,药物治疗血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、醛固酮抑制剂（安体舒通）可减少蛋白尿、延缓进入肾脏替代治疗,常染色体显性遗传性多囊肾病（ADPKD）是最常见遗传性肾脏病ADPKD病理特征为双肾广泛形成囊肿并进行性生长，临床表现包括肾脏表现及肾外症状Alport综合征（AS）又称眼-耳-肾综合征，有三种不同遗传方式两种遗传性肾病均无特异性治疗方法，以对症支持治疗为主,
