1、,作者:周晋,单位:哈尔滨医科大学附属第一医院,第十一章,多发性骨髓瘤,一、概述,二、病因和发病机制,三、临床表现,四、实验室和其他检查,五、诊断标准、分型、分期与鉴别诊断,六、治疗,七、预后,重点难点,多发性骨髓瘤的定义，临床表现，诊断与鉴别诊断，治疗,多发性骨髓瘤的分类、病理生理和辅助检查，预后,多发性骨髓瘤ISS分期，常用的化疗方案，造血干细胞移植,内科学（第9版）,一、概述,浆细胞病（plasma cell dyscrasia）系指克隆性浆细胞或产生免疫球蛋白的B淋巴细胞过度增殖所引起的一组疾病。包括：多发性骨髓瘤、意义未明的单克隆免疫球蛋白血症、浆细胞瘤（包括孤立性浆细胞瘤和髓外浆细
2、胞瘤）、浆细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、重链病、轻链沉积病、原发性系统性轻链型淀粉样变性、POEMS综合征。,内科学（第9版）,一、概述,多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是浆细胞恶性增殖性疾病。特征为：骨髓中克隆性浆细胞异常增生，分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），相关器官或组织损伤。常见临床表现为：骨痛、贫血、肾功能损害、血钙增高、感染。,病因不明可能因素：遗传、电离辐射、化学物质、病毒感染、抗原刺激等。遗传学的不稳定性：是其主要特征，表现为明显多变的染色体异常核型。,内科学（第9版）,二、病因和发病机制,（一）骨骼损害（二）贫血（三）肾功能损害（四）高钙血症（五）
3、感染（六）高黏滞综合征（七）出血倾向（八）淀粉样变性（九）神经系统损害（十）髓外浸润,内科学（第9版）,二、临床表现,1.表现：骨痛为常见症状，以腰骶部最多见，其次为胸部和下肢。可发生病理性骨折。2.机制：破骨细胞和成骨细胞活性失衡。,内科学（第9版）,（一）骨骼损害,（二）贫血,常见，多为轻、中度贫血，与骨髓瘤细胞浸润抑制造血、肾功能不全等有关。,二、临床表现,内科学（第9版）,（三）肾功能损害,游离轻链（本周蛋白）沉积在肾小管上皮细胞胞浆内；高血钙；尿酸过多；肾脏淀粉样变性，高黏滞综合征和骨髓瘤细胞浸润等。,1.表现：蛋白尿、血尿、管型尿和急、慢性肾衰竭。2.急性肾衰竭常见原因：脱水、感染
4、、静脉肾盂造影。3.慢性肾衰竭的原因：,二、临床表现,正常免疫球蛋白及中性粒细胞减少，免疫力下降，容易发生各种感染甚至败血症。病毒感染以带状疱疹多见。,内科学（第9版）,（四）高钙血症,2.发生机制：溶骨性改变，肾功能不全。,（五）感染,1.表现：食欲不振、呕吐、乏力、意识模糊、多尿或便秘等。,二、临床表现,内科学（第9版）,（六）高黏滞综合征,血清中M蛋白增多，血液黏滞性高，引起血流缓慢、组织淤血、缺氧。部分病人的M蛋白成分为冷球蛋白，出现雷诺现象。,1.表现：头昏、眩晕、眼花、耳鸣、手指麻木、视力障碍、充血性心力衰竭、意识障碍甚至昏迷。,2.发生机制：,二、临床表现,1.常见表现：鼻出血、
5、牙龈出血、皮肤紫癜。,内科学（第9版）,（七）出血倾向,凝血障碍：M蛋白与纤维蛋白单体结合；M蛋白可直接影响凝血因子的活性。,血小板减少，且M蛋白包在血小板表面，影响血小板的功能。,2.发生机制：,血管壁因素：高免疫球蛋白血症；淀粉样变性损伤血管壁。,二、临床表现,少数病人可发生。常见舌体、腮腺肿大、心脏扩大、腹泻或便秘、皮肤苔藓样变、外周神经病变、肝肾功能损害等。心肌淀粉样变性可猝死。,内科学（第9版）,（八）淀粉样变性,2.病因：包括骨髓瘤细胞浸润、肿块压迫、高钙血症、高粘滞综合征、淀粉样变性、单克隆轻链和（或）其片段的沉积等。,（九）神经系统损害,1.表现：肌肉无力、肢体麻木、痛觉迟钝等
6、；严重者可有脊髓压迫。,二、临床表现,内科学（第9版）,3.口腔及呼吸道等软组织,2.其他组织：如甲状腺、肾上腺、卵巢、睾丸、肺、皮肤、胸膜、心包、消化道、中枢神经系统。,（十）髓外浸润,1.肝、脾、淋巴结和肾脏多见：肝脾肿大一般为轻度。,二、临床表现,多为正常细胞正色素性贫血，红细胞呈缗钱状排列。白细胞总数正常或减少，晚期可见大量浆细胞。血小板计数多正常，有时可减少。,（一）血象,内科学（第9版）,三、实验室和其他检查,（二）骨髓,骨髓中浆细胞异常增生，大小形态不一，成堆出现，可见14个核仁，可见双核或多核浆细胞。,血清中出现M蛋白是本病的突出特点，常用以下方法检测分型：血清蛋白电泳；免疫球
7、蛋白定量；血清总蛋白、白蛋白定量检测；轻链定量，轻链/比值；血清免疫固定电泳；血清游离轻链定量及受累与非受累游离轻链的比值。,（三）血M蛋白鉴定,内科学（第9版）,三、实验室和其他检查,尿常规可出现蛋白尿、血尿和管型尿。24小时尿轻链、尿免疫固定电泳检测。约半数病人尿中出现本周蛋白（Bence Jones protein）。本周蛋白即从病人的肾脏排出的轻链，为链或链。,（四）尿液检查,内科学（第9版）,三、实验室和其他检查,（五）血液学检查,内科学（第9版）,三、实验室和其他检查,1.血钙、磷、碱性磷酸酶测定,2.血清2-微球蛋白,3.血清总蛋白、白蛋白,4.C-反应蛋白（CRP）和血清乳酸脱
8、氢酶（LDH）,5.肌酐（Cr）和尿素氮（BUN）,FISH敏感性好。del（13）、亚二倍体、t（4；14）、del（17p）、t（14；16）、t（14；20）等提示预后差。,（六）细胞遗传学,内科学（第9版）,三、实验室和其他检查,（七）影像学检查,骨病变X线表现：典型为圆形、边缘清楚如凿孔样的多个大小不等的溶骨性损害，常见于颅骨、盆骨、脊柱、股骨、肱骨等处。病理性骨折。骨质疏松，多在脊柱、肋骨和盆骨。,（一）诊断标准,内科学（第9版）,四、诊断标准、分型、分期与鉴别诊断,有症状骨髓瘤（活动性骨髓瘤）,（一）诊断标准,内科学（第9版）,四、诊断标准、分型、分期与鉴别诊断,注：a 校正血清
9、钙（mmol/L）=血清总钙（mmol/L）0.025血清白蛋白浓度（g/L）+1.0（mmol/L）,（一）诊断标准,内科学（第9版）,四、诊断标准、分型、分期与鉴别诊断,根据异常增殖的免疫球蛋白类型分为IgG、IgA、IgD、IgM、IgE型、轻链型、双克隆型及不分泌型每一种分为型和型,（二）分型,内科学（第9版）,四、诊断标准、分型、分期与鉴别诊断,（三）分期,按照传统的Durie-Salmon（DS）分期体系和国际分期体系及修订的国际分期体系（R-ISS）分期,内科学（第9版）,四、诊断标准、分型、分期与鉴别诊断,Durie-Salmon分期体系,1.Durie-Salmon分期体系,
10、内科学（第9版）,四、诊断标准、分型、分期与鉴别诊断,Durie-Salmon分期体系,2.国际分期体系(ISS)及修订的国际分期体系(R-ISS),注：*细胞遗传学高危指间期荧光原位杂交检出del（17p），t（4；14），t（14；16）,（四）鉴别诊断,内科学（第9版）,四、诊断标准、分型、分期与鉴别诊断,2.意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）。,4.AL型淀粉样变性。,3.华氏巨球蛋白血症（WM）。,1.反应性浆细胞增多症。,5.引起骨痛和骨质破坏的疾病。,1.对有症状的MM应采用系统治疗，包括诱导、巩固治疗（含干细胞移植）及维持治疗。,（一）治疗原则,内科学（第9版）,五、治
11、疗,2.对适合自体移植的病人，诱导治疗中避免使用干细胞毒性药物。,3.无症状骨髓瘤：暂不推荐治疗。,内科学（第9版）,五、治疗,5.异基因造血干细胞移植：年轻、高危、复发难治病人可考虑。,6.支持治疗：骨病、高钙血症、肾功能不全、贫血、感染、凝血/血栓、高黏滞血症等的治疗。,2.自体造血干细胞移植：肾功能不全及老年并非移植禁忌证；早期移植无时间生存期更长。,4.维持治疗：硼替佐米、来那度胺、沙利度胺单药或联合糖皮质激素。,3.巩固治疗：诱导治疗或移植后获最大疗效的病人，可采用原诱导方案短期巩固治疗24个疗程。,1.诱导治疗：年龄、体能及共存疾病状况决定病人是否适合造血干细胞移植；移植候选病人诱
12、导治疗不宜长于46个疗程。,（二）有症状骨髓瘤的治疗,内科学（第9版）,六、预后,自然病程具有高度异质性。生存期差别较大，中位生存期约34年，有些病人可存活10年以上。影响预后的因素有：年龄；C-反应蛋白水平；血清乳酸脱氢酶水平；骨髓浆细胞浸润程度；肾功能；ISS及R-ISS分期；细胞遗传学异常等。,浆细胞病包括：意义未明的单克隆免疫球蛋白血症、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤（包括孤立性浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤）、浆细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、重链病、轻链沉积病、原发性系统性轻链型淀粉样变性、POEMS综合征。多发性骨髓瘤其特征为骨髓中克隆性浆细胞异常增生，绝大部分病例存在单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白）的分泌，导致相关器官或组织损伤。,
