1、学术争鸣DOI:10 3969/j issn1001 5256 2023 03 007绿茶提取物可致特异质型肝损伤?与美国最新版药物性肝损伤指南商榷高云娟1，2，赵旭1，朱敬肖1，3，柏兆方1，王伽伯4，肖小河11 中国人民解放军总医院第五医学中心 肝病医学部，北京 100039;2 成都中医药大学 药学院，成都611137;3 国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/河北中国医学科学院肿瘤医院，河北 廊坊065001;4 首都医科大学 中医药学院，北京 100069通信作者:肖小河，pharmacy302xxh126 com(OCID:0000 0002 2836 2738)摘要:近年来，绿
2、茶提取物的潜在肝毒性越来越多的引起了人们的关注。本文通过现有绿茶提取物肝损伤相关研究，结合最新药物肝毒性分类，对其肝损伤的客观性和成因机制进行了系统的阐述和分析。进一步根据绿茶提取物致肝损伤的主要风险因素，提出了安全合理使用此类产品的相关建议，以期为绿茶提取物肝损伤机制的深入研究和风险的防控提供有价值的见解，同时，也为绿茶提取物改善健康状况的治疗性使用提供重要的参考。关键词:化学性与药物性肝损伤;儿茶酚胺类;绿茶提取物基金项目:国家中医药管理局中医药创新团队及人才支持计划(ZYYCXTD C 202005)Can green tea extract cause specific liver i
3、njury?Discussion of the latest US guidelines on drug in-duced liver injuryGAO Yunjuan1，2，ZHAO Xu1，ZHU Jingxiao1，3，BAI Zhaofang1，WANG Jiabo4，XIAO Xiaohe1(1 Senior Department of Hep-atology，The Fifth Medical Center of Chinese PLA General Hospital，Beijing 100039，China;2 School of Pharmacy，ChengduUniver
4、sity of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 611137，China;3 National Cancer Center/National Clinical esearchCenter for Cancer/Hebei Cancer Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences，Langfang，Hebei 065001，China;4 School ofTraditional Chinese Medicine，Capital Medical University，Beijing 100069，China)
5、Corresponding author:XIAO Xiaohe，pharmacy302xxh126 com(OCID:0000 0002 2836 2738)Abstract:In recent years，the potential hepatotoxicity of green tea extract(GTE)has attracted more and more attention Withreference to the current studies on liver injury caused by GTE and the latest drug hepatotoxicity c
6、lassification，this article sys-tematically elaborates on the objectivity and causal mechanisms of liver injury caused by GTE Based on the main risk factorsfor liver injury caused by GTE，this article also proposes recommendations for safe and rational use of such products，so as toprovide valuable ins
7、ights for in depth research on the mechanism of liver injury caused by GTE and risk prevention and con-trol，and meanwhile，it also provides an important reference for the therapeutic use of GTE to improve health conditionsKey words:Chemical and Drug Induced Liver Injury;Catecholamines;Green Tea Extra
8、ctesearch funding:Innovation Team and Talents Cultivation Program of National Administration of Traditional Chinese Medi-cine(ZYYCXTD C 202005)绿茶是历史最悠久的传统饮料之一，至今仍在全球范围内广受欢迎。绿茶提取物(green tea extract，GTE)更因其增加脂肪燃烧、抑制脂肪生成等功效，成为了一种风靡美欧的减肥用膳食补充剂(dietary sup-325高云娟，等 绿茶提取物可致特异质型肝损伤?与美国最新版药物性肝损伤指南商榷plements
9、，HDS)。近年来在欧美地区屡见 GTE 使用后患者出现肝损伤的报道，引起了社会公众的广泛关注。随着研究的深入，国外有学者1 提出:GTE 致肝损伤为特异质型，并且发现 HLA B*35:01 为其易感基因，该研究结论被写入美国胃肠病学会发布的最新版 特异性药物性肝损伤诊断和管理指南2 和美国肝病学会发布的最新版药物、草药和膳食补充剂诱导的肝损伤实践指南3。然而，中国作为茶叶的生产和消费大国，至今尚未见有确切的绿茶或 GTE 致肝损伤不良反应病例报道，这与欧美的情况大相径庭。那么，究竟 GTE 是否会致肝损伤?肝损伤类型如何?如何防控其肝损伤风险?本文将结合课题组相关研究工作，对此进行简要分析
10、与探讨。1GTE 相关产品简述绿茶来源于山茶科茶树的干燥叶，是目前世界上消费最广泛的饮料之一。其制作无需发酵，是新鲜采摘的成熟叶片经过杀青、干热或蒸煮等工艺加工而成的饮品，保存了鲜茶叶中大部分的天然物质。据报道，目前已从绿茶中分离鉴定出了茶多酚、儿茶素、氨基酸、多糖等多种活性成分4。关于其药用价值，早在五千年前人们就已发现，如古籍神农本草经 新修本草 本草拾遗 等都有相关记载，其中本草拾遗 中对茶的功效记载是“久食令人瘦”，即有助于减肥5 6。现代研究显示绿茶具有多种药理活性，如抗氧化剂、抗癌、降脂减肥等。在毒理学方面，作为茶饮大国，国内未见因常规饮用绿茶致临床毒性的报告，国外迄今仅 2 篇
11、letter 报告7 8，但文中未详细分析绿茶质量等因素的影响，故具体相关性不详。GTE 则将绿茶通过各种提取技术，提取溶剂及制备工艺制成的提取物。有些绿茶粉或干提物是浓缩后再进行二次加工。有研究9 10 显示 GTE 随提取工艺的不同会有很大差异，如提取溶剂、原材料来源(干燥或新鲜绿茶叶)、提取条件(比如粉碎度、浓度比、温度、持续时间和搅拌时间)以及在分馏过程中浓缩等，都会对提取物产量及提取物质组成有不同的影响。GTE 的化学成分包括多种多酚类黄酮醇和儿茶素类，且与传统的绿茶饮品相比，经不同的工艺提取后得到的 GTE 中儿茶素的浓度比绿茶中含量高。2GTE 致肝损伤的客观性分析流行病学调查表
12、明，大多数关于肝脏毒性的报告都涉及 GTE 的片剂或胶囊，而不是将其作为饮料摄入 GT 35:01。GTE 中含量最丰、活性最强的成分是表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate，EGCG)，该成分本身具有一定的肝毒性11。自 1999年首例报道服用 GTE 导致肝损伤的案例后，全球监管机构收到很多个案报告12。2003 年，一款含绿茶成分的减肥产品 Exolise 更是因造成13 例肝损伤病例而退市。鉴于 GTE 造成的广泛性肝损伤问题，美国药典膳食补充剂信息专家委员会、欧洲食品安全局等机构自2007 年起陆续开展了 GTE 的安全性审查。多方审查结论认为，G
13、TE 与肝脏毒性的风险之间存在关联，并发布了相关警示性声明或限制性建议。欧洲食品安全局进一步针对 GTE 主要成分 EGCG 发表题为“绿茶儿茶素的安全性科学观点”的专题文章13，指出每日摄取 800 mg 或以上 EGCG 可能会直接导致血液转氨酶浓度升高。然而值得注意的是，在我国市面上同样有多款浓缩绿茶多酚产品销售，但很少有人将其作为减脂减肥的保健食品使用。笔者检索国内中文文献，尚未见有服用绿茶相关产品出现肝损伤的案例报告。此外，中国人民解放军总医院第五医学中心也一直未收到GTE 致肝损伤的临床就诊病例。可见，GTE 在国内和国外的使用情况及其相关安全风险均不尽一致。3GTE 致肝损伤类型
14、的探讨目前国际上针对 GTE 的肝损伤成因机制尚不完全明确。Hoofnagle 等1 研究认为，GTE 肝损伤为特异质型，HLA B*35:01 为其易感基因。但是，美国药典膳食补充剂信息专家委员会通过审查个例报告、动物数据和临床数据等后指出，GTE 引起的肝毒性风险与产品中儿茶素浓度、使用剂量、禁食情况以及遗传易感性和/或肝脏基础疾病等有关14。从审查报告看出，该专家委员会认为，GTE 肝毒性风险首先与“儿茶素浓度、使用剂量”有关，也就是说 GTE 肝毒性存在较明显的剂量依赖关系，这提示了 GTE 肝损伤具有固有型毒性特点。其次，该委员会也提及“遗传易感性”的影响，这又提示 GTE 肝损伤可
15、能属于特异质型肝毒性。此外，“禁食情况、肝脏基础疾病”等机体特殊状态也与 GTE 肝损伤相关，进一步提示其肝损伤具有间接型肝毒性特征。通常，药物特异质肝损伤的发生与剂量、疗程无明显的依赖关系。笔者课题组研究15 16 发现，常用中药 何首乌所致肝损伤未见明显的剂量和疗程依赖关系，临床罕见，为免疫介导的特异质型肝损伤，机425临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023体免疫异常活化或自身免疫性疾病中医属阴虚火旺、湿热内蕴为其主要的易感人群，人类白细胞抗原 HLA B*35:01 为何首乌特异质肝损伤的重要易感基因，携带 HL
16、A B*35:01 者服用何首乌发生肝损伤的风险会增加8 倍以上。HLA B*35:01 易感基因的发现得到国际药物性肝损伤联盟主席Guru P Aithal 教授的高度评价，他撰写长篇专题评述文章称，何首乌肝损伤易感基因的发现在全球传统药物肝损伤研究领域尚属首次，将促进传统药物安全风险防控迈入个性化精准医学时代17。该易感基因还分别得到北京大学第一医院王贵强教授团队、深圳市第三人民医院陈军教授的独立重复和验证18。可见，尽管 GTE 肝损伤人群与何首乌肝损伤人群的易感基因相同，均为人类白细胞抗原 HLA B*35:01，但二者在肝损伤的临床表现与分型具有很大的不同，提示 GTE 肝损伤并非典型的特异质肝毒性。本课题组前期在节食动物上评价了 EGCG 致肝损伤的情况，实验证实节食可增加 EGCG 肝损伤，提示节食是 EGCG 导 致 肝损 伤的重 要风险因 素 之一19。结合笔者的研究和文献分析，笔者认为，食用GTE 的节食减肥者往往处于低食物摄取甚至禁食的状态，胃肠道消化吸收负担小，所服用的 EGCG 易被充分吸收;同时，由于减肥人群过度控制热量摄取，易造成机体能量供应不足，肝脏药物
