1、安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2023 Jul，27（7）难治性皮肌炎的治疗研究进展高巧丽，吴瑾，骆志成作者单位：兰州大学第二医院皮肤科，甘肃 兰州730030通信作者：骆志成，男，主任医师，硕士生导师，研究方向为银屑病与医学真菌病，Email：基金项目：甘肃省卫生健康委员会科研计划项目（GSWSHL2020-33）摘要：皮肌炎是一种特发性炎症性的累及皮肤或肌肉系统的疾病，具有特征性的皮肤表现和（或）对称性四肢近端肌肉无力症状。糖皮质激素和免疫抑制剂是控制该病的主要药物，但仍有许多病人经上述治疗无效，发展为难治性皮肌炎。该研究
2、就生物制剂、缓释促肾上腺皮质激素注射剂、干细胞移植治疗及JAK抑制剂在难治性皮肌炎中的应用进展进行综述，以期为难治性皮肌炎的临床治疗提供更多参考。关键词：皮肌炎；生物制剂；缓释促肾上腺皮质激素注射剂；干细胞移植；酪氨酸蛋白激酶抑制剂；综述Progress in the treatment of refractory dermatomyositisGAO Qiaoli,WU Jin,LUO ZhichengAuthor Affiliation:Dermatology,Lanzhou University Second Hospital,Lanzhou,Gansu 730030,ChinaAbst
3、ract：Dermatomyositis is an idiopathic inflammatory accumulation of the skin or muscle system with characteristic skin manifestations and/or symmetrical muscle weakness near the extremities.Glucocorticoids and immunosuppressants are the main drugs to control the disease,but there are still many patie
4、nts who fail to respond to the above treatment and develop into refractory dermatomyositis.This article reviews the application progress of biological agents,repository corticotropin injection,stem cell transplantation therapy and JAK inhibitors in refractory dermatomyositis,in order to provide more
5、 reference for the clinical treatment of refractory dermatomyositis.Key words：Dermatomyositis;Biologics;Repository corticotropin injection;Stem cell transplantation;Janus kinase inhibitors;Review皮肌炎（DM）具有特征性的皮肤表现和不同程度的全身受累。病人或伴有肌肉损害，或伴有诸如肺部疾病及相关恶性肿瘤等皮外表现 1。无皮肤损害者称多发性肌炎（PM）。糖皮质激素是治疗DM的基石，辅以免疫抑制剂（如甲氨蝶
6、呤、环磷酰胺、环孢素、硫唑嘌呤、他克莫司、霉酚酸酯等），静脉注射免疫球蛋白、利妥昔单抗或其他生物疗法等有助于提高疗效，并减少糖皮质激素的用量。有文献 2-3 报道10%30%的病人发展成难治性或慢性持续性疾病。Paudyal等 4 将难治性DM定义为两种不同的免疫抑制剂联合皮质类固醇（联合/不联合静脉注射免疫球蛋白）初步治疗后症状没有改善者。本研究将探讨当这些传统药物无效时，可供选择的其他治疗方法，以期为难治性DM的临床治疗提供更多思路和参考。1生物制剂生物制剂近年来作为一种新兴的治疗方式，在治疗难治性DM方面显示出良好的疗效。2017年在北美风湿病研究联盟会议中，Spencer等5报告了通过
7、汇总近年应用生物制剂治疗难治性青少年皮肌炎（JDM）的情况，发现利妥昔单抗、阿巴西普、托珠单抗和抗肿瘤坏死因子-4 种生物制剂治疗难治性JDM可获得较好的疗效；另外，阿达木单抗和英夫利昔单抗也在一系列病例中被报道，治疗难治性JDM有效6。Fasano等7分析了经利妥昔单抗治疗的458例难治性肌炎病人的临床资料，发现高达78.3%的病人治疗有效，尤其对大多数肌炎特异性自身抗体阳性的病人治疗反应良好，并且能达到长期缓解（12个月）。另外一项大样本的随机对照试验发现，120例难治性DM/JDM病人经利妥昔单抗治疗后，皮肤炎症活动性总体上有显著改善，早期接受利妥昔单抗治疗的病人与晚期接受治疗的病人相比
8、，越早应用能越快改善皮肤炎症活动的趋势，这表明利妥昔单抗对皮肤炎症的改善可能具有特异性的作用8，且利妥昔单抗是唯一能改善甲襞毛细血管异常的治疗方法，它可以预防病理性血管损伤3，9。另一项关于阿巴西普的随机治疗试验发现其对成年DM或PM病人疾病活动性和肌肉活检特征有显著改善，20例难治性DM和PM病人经阿巴西普综述引用本文：高巧丽，吴瑾，骆志成.难治性皮肌炎的治疗研究进展 J.安徽医药，2023，27（7）：1289-1292.DOI：10.3969/j.issn.1009-6469.2023.07.004.1289安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical
9、 Journal 2023 Jul，27（7）治疗后，有42%的病人疾病活动度降低，肌肉性能显著改善，与治疗前6个月相比，治疗后肌肉活检组织 中 Foxp3+调 节 性 T 细 胞（Tregs）的 表 达 增 加（Foxp3+Tregs与肌肉修复和再生有关）10，而使用糖皮质激素治疗的肌炎病人肌肉组织中的Foxp3+细胞数量减少11，这表明阿巴西普在受损肌肉组织中具有积极的治疗作用。Zhang等12研究表明托珠单抗可能是对强化免疫抑制方案无效的RP-ILD病人的一种抢救疗法。在一项前瞻性单臂干预性研究中，3例难治性DM相关皮肤表现的病人经为期12周的口服阿普斯特治疗后，观察到3例的皮损面积和病
10、情活动评分均较基线降低了 39.4%，其中 2例病人的瘙痒视觉模拟量表和皮肤病生活质量指数均有所改善13。Faguer等2报告了1例伴有血栓性微血管病的难治性DM病人，经糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换治疗无好转，病人出现了广泛的严重肢端紫绀、无尿和癫痫持续状态，使用补体C5阻断剂即依库珠单抗进行挽救治疗后肌肉水肿和肌痛均得到有效控制，随后还完全逆转了肢端紫绀，血清肌酸激酶和肌红蛋白水平迅速下降。这与类固醇和血浆置换后缺乏快速反应形成鲜明对比，表明依库珠单抗是一种有效的治疗重度难治性DM的补充疗法，证明C5阻断剂在难治性DM中可开展更深入的研究。此外，大量证据表明肌炎中存在强烈的干扰素
11、（IFN）信号，西法木单抗（一种全人源免疫球蛋白G1抗IFN-单克隆抗体）可以结合并中和大多数IFN-亚型，是一种重要的候选治疗药物14。2缓释促肾上腺皮质激素注射剂糖皮质激素和免疫抑制剂都不是食品和药物管理局（FDA）批准用于肌炎的药物，但缓释促肾上腺皮质激素注射剂（RCI）自1952年以来一直是FDA批准的治疗肌炎的药物，并在2010年被FDA保留。RCI 是 一 种 长 效 全 序 列 促 肾 上 腺 皮 质 激 素（ACTH1-39），它与黑素皮质激素（MC）受体结合后发挥多种作用，包括对炎症、色素沉着、类固醇生成和免疫调节的影响，具有类固醇依赖性和类固醇非依赖性抗炎机制，前一种作用是
12、通过激活肾上腺的MC受体2导致皮质醇的合成，而ACTH的类固醇非依赖性作用是通过激活MC受体1、3、4和5介导的，从而产生广泛的免疫调节作用15-17。尽管FDA批准RCI可用于DM，但关于其临床疗效的数据有限，它并不是一个众所周知的潜在治疗选择。在一项观察性研究中，24 例难治性 DM/PM 病人中有 14 例（58.3%）对RCI治疗有反应，对治疗的积极反应与基线时的疾病活动和治疗持续时间有关。且在这项研究中观察到，最初对每周2次80 U的RCI有反应的病人，可以在低剂量（每周一次40 U）的情况下持续改善。可以使用更高剂量的RCI来诱导疾病缓解，减少用药量和频率，以长期维持疾病的低活动性
13、，这与糖皮质激素的临床使用策略类似18。一项对5例难治性肌炎病人（3例DM，2例PM）的回顾性研究表明，接受RCI（80 U，每周1次或2次）治疗12周后，所有病人肌力均得到改善，肌痛减轻，皮损消退，病人对治疗的耐受性良好，未发生明显的副作用19。由于该项研究的回顾性设计，缺乏长期随访和对有效结局指标的评估，具有局限性。Aggarwal等15进行了一项针对难治性肌炎病人的RCI前瞻性试点临床试验，该试验使用国际肌炎评估和临床研究小组提出的6个有效的核心指标和结果指标，评估RCI在成人难治性DM和PM病人中的有效性、安全性、耐受性以及类固醇保留作用。共有10例病人完成该项研究，每例病人每周接受2
14、次RCI 80 U（1 mL）的治疗，为期24周，未进行剂量调整。结果表明使用RCI治疗对70%的病人有效，安全且可耐受，并可使糖皮质激素和传统免疫抑制剂难以治疗的肌炎病人减少激素剂量，RCI的加入使强的松的剂量从基线时的平均18.5 mg减少到24周的2.3 mg，有一半的病人完全停止使用强的松。这表明RCI可能提供与糖皮质激素不同的新型抗炎或免疫调节作用，包括非类固醇依赖性免疫机制15，20。然而，考虑到RCI的成本，它不太可能被用作肌炎的一线治疗。也许未来的成本效益分析将有助于确定RCI在肌炎治疗中的适当位置15。3干细胞移植治疗干细胞移植可以促进组织修复，作为自身免疫性疾病的治疗方法始
15、于1996年，截至2016年已有2 000多例自身免疫性疾病病人接受治疗21。自2000年首次报道干细胞移植治疗DM/PM后，有多项研究证明该方法取得了良好的临床效果。在一项单臂试验中，10例病人（DM 4例，PM 6例）经大剂量糖皮质激素及免疫抑制剂足疗程治疗无效，所有病人接受异体骨髓或脐带间充质干细胞移植治疗后，血清肌酸激酶较移植前明显下降，通过视觉模拟量表进行的病人整体评估以及通过手工肌肉试验进行的肌力评估均有明显改善。6例伴有间质性肺炎的病人肺功能有所恢复，复查肺部CT提示炎症有不同程度的吸收，1例病人的慢性长期不愈合的溃疡也有所好转。这项研究表明，对传统治疗无效的难治性DM病人，间充
16、质干细胞移植治疗是一种安全且有效的辅助治疗，但也需要包括接受标准治疗作为对照的大规模临床研究，以评估干细胞移植治疗在难治性DM病人中的长期疗效22。Bellutti等23报告了3例难治性JDM病人接受自体干细胞移植治疗后肌1290安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2023 Jul，27（7）炎得到有效控制，其中2例病人的自身抗体水平降低，进行了至少3年的随访，显示持续缓解，表明自体干细胞移植可以诱导难治性JDM肌炎病人延长无药疾病缓解期。Zhu等 24 对接受自体外周血CD34+细胞移植的3例难治性JDM病人的研究表明3例病人经治疗后均完全缓解，312个月后可以停用泼尼松。在144、113和23个月的随访中，均无复发。干细胞移植治疗后12个月，他们所有的监测指标都恢复正常，并停止了所有药物治疗。该项研究支持自体造血干细胞移植可以有效和安全地治疗难治性JDM，并能保持长期无药生存。但还需要更多的临床数据来进一步证实。4JAK抑制剂酪氨酸蛋白激酶（JAK）/信号转导和转录激活因子（STAT）信号通路的特点是涉及多种免疫调节系统
