1、137大医生DA YISHENG 综述/Review2023 年第 8 卷第 13 期2023 Vol.8 No.13单纯疱疹病毒性角膜炎的治疗研究综述甘柳珠（柳州市红十字会医院/柳州市眼科医院眼科，广西 柳州 545001）【摘要】单纯疱疹病毒性角膜炎（HSK）属于眼科发生率较高的感染性角膜病变，发病早期患者临床症状不明显，待病情进展至潜伏期后，视力不断下降，可导致患者视力损害，该病具有发病机制复杂、复发率高、病程长及控制难度大等特点，病情反复发作容易造成角膜混浊，最终可造成患者视力丧失，严重损害患者身心健康。临床应采取有效措施使病毒清除与免疫反应之间关系得到平衡，防止角膜损伤。本研究就 H
2、SK 的治疗研究进行汇总和分析，现综述如下。【关键词】单纯疱疹病毒性角膜炎；单纯疱疹病毒 1 型；免疫功能；治疗效果；不良反应【中图分类号】R772.21 【文献标识码】A 【文章编号】2096-2665.2023.13.0137.05DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.13.045作者简介：甘柳珠，大学本科，副主任医师，研究方向：眼表疾病的诊疗。单纯疱疹病毒 1 型（HSV-1）属于疱疹病毒 亚科，为具有嗜神经性的双链 DNA 病毒，具有较强的适应性，普遍易感，人体感染后可于三叉神经细胞内潜伏且能终身携带1。HSV-1 对神经细胞组织及分化于外胚叶的上皮细胞具
3、有较强的亲和力，可诱发脑炎、唇疱疹及龈口炎等疾病，可通过体内病毒重复感染或者直接接触的方式诱发单纯疱疹病毒性角膜炎（herpes simplex keratitis，HSK）2。角膜一旦出现感染，宿主适应性免疫与固有免疫相继发挥作用并可对 HSV-1 复制产生抑制作用，在发挥抗感染作用的同时也会损伤宿主免疫功能。疱疹相关免疫-炎症反应与新生血管可造成角膜损伤及混浊等现象使患者视力下降，甚至最终致盲，极大地损害患者的身心健康，同时也会造成患者生活质量下降3。现阶段 HSK 的发病机制尚未明确，普遍认为该病与角膜瘢痕及血管慢性炎症反应等引发的自身免疫系统反应等存在关联。本研究就 HSK 的治疗研究
4、进行汇总和分析，现综述如下。1 HSK 的临床特点分析作为免疫性疾病，HSK 主要由病毒及其抗原引发的 T淋巴细胞介导，CD4+T 细胞为主要免疫介质，机体自身免疫反应及血清中生成的异常细胞因子对机体产生的影响可能为重要诱因4。临床治疗HSK的关键在于促进CD4+T细伤创面修复中的应用 J.中国美容医学,2022,31(8):49-51,89.2 秦枭,白国良,徐凯,等.右美托咪定联合咪达唑仑在中重度烧伤老年患者切痂植皮术麻醉中的临床观察J.中国基层医药,2021,28(2):245-249.3 刘明,薛仰杰,冀海轮.异体脱细胞真皮移植在手部深度烧伤创面治疗中的应用效果 J.临床和实验医学杂志
5、,2022,21(11):1211-1214.4 万能,杨卫玺,程宏宇.大面积烧伤合并脓毒症患者切痂植皮手术时机的探讨 J.中国美容医学,2022,31(2):25-28.5 中国医师协会烧伤医师分会烧伤感染诊治指南编辑委.烧伤感染的诊断标准与治疗指南(2012 版)J.中华烧伤杂志,2012,28(6):401-403.6 王俊超,浦晓佳,袁航.温哥华量表在 90Sr 治疗瘢痕疙瘩中的应用 J.标记免疫分析与临床,2015,22(3):221-223.7 杨朝辉,黄琴,夏小萱.手外伤后上肢功能指数量表与关节主动活动度系统评定的对比研究 J.中国康复医学杂志,2011,26(2):128-13
6、1.8 肖喜玲,杨朝辉,夏晓萱,等.上肢功能指数的跨文化处理和信度与效度研究J.中华物理医学与康复杂志,2012,34(12):903-906.9 孙兵,车晓明.视觉模拟评分法(VAS)J.中华神经外科杂志,2012,28(6):645.10 任学勇.探讨清创植皮联合负压创面治疗技术度烧伤创面的临床效果 J.世界复合医学,2019,5(4):74-76.11 李辉,冯建科,张庆富,等.乌司他丁联合切痂植皮术治疗重度烧伤患者的效果观察 J.河北医药,2021,43(4):568-570,574.12 贾宇博,党连强.切痂植皮术联合肝素治疗手部深度烧伤的疗效评价 J.中国美容整形外科杂志,2020
7、,31(7):436-438,454.13 杨艳华.右美托咪定对大面积烧伤切痂植皮患者麻醉效果及应激反应的影响 J.中国实用医药,2022,17(20):133-135.14 王伟.银离子凝胶联合切削痂植皮术及负压封闭引流术治疗深度烧伤创面的效果及对炎症因子、致痛因子的影响J.临床与病理杂志,2022,42(11):2713-2718.138 综述/Review大医生DA YISHENG2023 年第 8 卷第 13 期2023 Vol.8 No.13胞与 CD8+T 细胞之间动态平衡，加快辅助性 T 细胞（Th）的 Th1 及 Th2 细胞因子网络平衡恢复，最终强化患者的免疫调控能力及自身抗
8、病毒能力5。现阶段，临床针对该病主要采用抗病毒药物及糖皮质激素治疗以控制HSV-1复制及角膜炎症反应，但是抗病毒药物存在细胞毒性，激素类药物用药后不良反应发生率较高，临床应用存在一定的局限性，治疗效果不甚理想6。2 西药治疗2.1 抑制新生血管生成 HSV-1 感染可诱发角膜机制并导致迟发型超敏反应并诱发角膜基质炎（stromal keratitis，SK）。作为 SK 主要特征，新生血管具有结构不完整等特点，炎症细胞可通过新生血管壁进入角膜组织并造成炎症细胞浸润，造成患者视力及角膜受损。新生血管生成的清除难度较大，临床应采取有效措施减少眼部新生血管生成。2.1.1 酪氨酸激酶抑制剂 酪氨酸激
9、酶在多种疾病发生、发展过程中均能够发挥非常重要的作用，酪氨酸磷酸化使酶活性被激活，血管内皮生长因子（VEGF）与血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）结合后生成二聚体，信号转导启动后，新生血管生成。拉帕替尼为酪氨酸激酶抑制剂，在角膜新生血管造模中能够取得理想的抗 VEGF 作用，可有效抑制新生血管生成7。酪氨酸激酶抑制剂对血管内皮细胞增生与新生血管生成直接或间接发挥作用，可通过口服等非侵入性途径取得治疗效果，应用安全性与有效性均较高8。2.1.2 微小核糖核酸（microRNA）micro RNA 属于非编码单链小 RNA，在生物体内广泛表达，可通过与靶 mRNA 结合对基因表达产生调控作用。
10、micro RNA 能抑制新生血管生成，诸多因素均可对新生血管生成发挥调控作用，VEGF 与血管内皮细胞生长因子受体 2（VEGFR2）介导的信号级联反应属于正调控通路，能够发挥较强的作用。直接靶向作用 VEGF 血管生成抑制剂可对 VEGF-VEGFR2 信号通路产生破坏作用，从而可对新生血管生成产生明显的抑制作用。多种 micro RNA 均可在 VEGF信号通路中发挥作用并诱导新生血管生成。研究表明，腺相关病毒（rAAVs）可携带 micro RNA 进入至受伤角膜中，有效抑制角膜新生血管生成，抗血管生成性能较强9。micro RNA 在角膜新生血管生成过程中可发挥重要作用，同时还能够修
11、复角膜损伤，具有较高的疗效，而且安全性较高，采取有效措施调控 micro RNA 在角膜中的表达有望成为临床治疗 HSK 的新靶点。2.1.3 可溶性受体、配体 作为细胞外信号分子，神经导向因子（Slit）包括 Slit1、Slit2 和 Slit3 等亚型，以轴图导向受体抗体（Robo）为细胞受体，包括 Robo1、Robo2、Robo3及 Robo4 共 4 个亚型，其中，Robo4 属于在内皮细胞中有着特异性表达的特异性受体，可有效调节新生血管生成与血管内皮细胞功能10。Slit2 配体与 Robo4 结合后可生成 Slit2/Robo4 信号，通过对 VEGF 诱导的管腔形成及脉络膜内
12、皮细胞迁移产生抑制作用，可对脉络膜血管生成产生调控作用11。配体与受体结合后能够通过细胞信号转导在疾病发展的各个过程发挥作用，开启信号通路形成级联反应，应用可溶性配体和受体有助于减少或抑制信号级联反应生成的新血管，可为临床防控新血管生成提供新的思路。2.2 控制 HSV-1 病毒入侵及增殖2.2.1 抑制 HSV-1 复制 当前，临床治疗 HSK 常用药物包括泛昔洛韦、伐昔洛韦及阿昔洛韦等核苷类似物及更昔洛韦等局部使用药物。此类药物可对 HSV-1 脱氧核糖核酸（HSV-1 DNA）复制产生有效的抑制作用，能够加快临床症状缓解，而且不会引发细胞毒性反应，具有较明显的治疗优势，但是用药后可出现耐
13、药毒株，在一定程度上限制了临床应用。廉鹏辉等12分别给予两组 HSK 患者无环鸟苷治疗及无环鸟苷联合环胞苷治疗，研究结果显示，联合治疗可缩短药物起效时间、加快临床症状缓解，而且能够降低用药后不良反应发生率及复发率。无环鸟苷可对病毒 DNA 复制发挥选择性抑制作用，具有较好的眼内穿透性，可完整通过角膜机制，能够保证较高的房水生物浓度，但是长期用药容易诱发较多不良反应。盐酸环胞苷类药物进入人体后可转变为阿糖胞苷，属于临床常用周期特异性药物，联合用药能够在一定程度上提高有效性与安全性。传统核苷类似物抗病毒药物可有效抑制 HSV-1，但是由于存在药物肾毒性反应及耐药毒株生成等导致用药效果和安全性受到影
14、响，故而寻求能够有效控制 HSV-1 且不会产生严重不良反应的抗 HSV-1 替代药物势在必行13。2.2.2 阻断细胞受体 在 3-O-硫乙酰转移酶催化下，转移酶硫酸乙酰肝素可被修饰成为 3-O 硫酸乙酰肝素（3-OS-HS），3-OS-HS 可对 HSV-1 进入角膜的关键受体产生介导作用，不但可阻断 HSV-1 进入，还能够有效控制 HSV-1传播，进而取得抑制眼病发展的效果。除此之外，小阳离子肽 G1 及 G2 与 3-OS-HS 结合后也能够对 HSV-1 进入受体细胞发挥阻断作用，进而可有效消灭病毒。载脂蛋白 E（ApoE）属于多肽蛋白，在多种眼科疾病的发生及发展过程中均可发挥作用
15、，ApoE 能够使多种微生物感染引发的机体免疫反应获得增强。多肽载脂蛋白 E（ApoEdp）可有效抑制 HSV-1 进入角膜，应用 ApoEdp 有助于减少促炎细胞因子分泌，降低 VEGF 及促血管新生的细胞因子，可显著减轻免疫损伤，促进眼部症状缓解14。139大医生DA YISHENG 综述/Review2023 年第 8 卷第 13 期2023 Vol.8 No.132.2.3 阻断 HSV-1 表面糖蛋白 糖蛋白 B（gB）、糖蛋白 C（gC）、糖蛋白 D（gD）、糖蛋白 H（gH）及糖蛋白 K（gK）等 HSV-1 包膜糖蛋白能够与细胞表面受体结合，然后 HSV-1 包膜与细胞膜融合并
16、导致原发感染发生15。以HSV-1 表面糖蛋白作为靶点对 HSV-1 结合受体细胞发挥阻断作用即可使原发感染获得有效控制。gD 能够对 HSV-1与受体结合发挥介导作用，局部应用 DNA 适配体可阻断 gD 与宿主同源受体结合过程，限制 HSV-1 进入受体细胞，可大大降低 HSV-1 进入细胞概率。gK 保守性较高，能够与内质网膜上信号肽肽酶（SPP）结合，通过对上述结合过程进行有效阻断，也有助于显著降低 HSV-1感染性。Wang 等16研究结果表明，gK 与 SPP 结合能够对 HSV-1 诱导的 HSK 发挥有效的抑制作用，防御素与HSV-1 包膜蛋白结合后可表现出抗病毒活性。2.2.4 单克隆抗体 HSV-1 可通过表面糖蛋白与细胞表面受体结合并侵入至细胞内复制增殖。单克隆抗体（McAb）可对 HSV-1 糖蛋白进行特异性识别并能够有效抑制其吸附、增殖和扩散，最终使其丧失感染活性，应用效果较好17。McAb 能够作为临床防治眼部 HSV-1 重度感染、耐药及免疫缺陷患者的用药选择，而且由于其特异度较高，还可作为临床检测 HSV-1 感染的重要手段。2.3 酶活抑制剂 作为临床
