1、曾思铭 等.法尼醇 X 受体治疗非酒精性脂肪性肝病研究进展2023,Vol.37,No.3论文综述Reviews收稿日期:20220802作者简介:曾思铭(1997),女,在读硕士生,研究方向为消化系疾病的临床诊治;通信作者:卓越(1964),男,硕士,主任医师,教授,硕士生导师,主要从事消化道微生态研究,E-mail:doi:10 16597/j cnki issn 1002154x 2023 03 008法尼醇 X 受体治疗非酒精性脂肪性肝病研究进展曾思铭 张晨晨 卓 越(佳木斯大学附属第一医院,黑龙江 佳木斯 154000)摘 要 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是代谢综合征的肝脏表现,
2、其主要表现为肝脂肪变性。近年来法尼醇 X 受体(FXR)被发现参与胆汁酸、糖脂代谢,抑制炎症参与碳水化合物的代谢,被认为是一类有治疗前景的药物治疗靶点。关键词 非酒精性脂肪性肝病 法尼醇 X 受体 胆汁酸 奥贝胆酸中图分类号:R574 文献标志码:AResearch Advances in the Treatment of Nonalcoholic Fatty LiverDisease by Farnixol X ReceptorsZeng Siming Zhang Chenchen Zhuo Yue(The First Affiliated Hospital of Jiamusi Unive
3、rsity,Heilongjiang Jiamusi 154000)Abstract Non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD)is a manifestation of metabolic syndrome,which mainlyshows as hepatic steatosis.Recent years,Fanidol X receptor(FXR)has been found to be involved in the metabolismof bile acid,glycolipid and inhibition of inflammation
4、 involved in carbohydrate,which is considered as a promisingtherapeutic target of drug therapy.Keywords non-alcoholic fatty liver disease Farnidol X receptors bile acids obeticholic acid 非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liverdisease,NAFLD)是在没有过量饮酒情况下的一系列肝脏疾病,如使用药物或其他慢性肝病等引起肝细胞中脂质过多积累,甘油三酯(TG)的蓄积超过 5%。全
5、球 NAFLD 的患病率以惊人的速度增长。根据世界卫生组织 2016 年的估计,全球肥胖人数超过 6.5亿1,与肥胖流行直接相关的包括高胆固醇血症和NAFLD。其中 NAFLD 的全球患病率估计为 25%2。法尼醇 X 受体(Fanidol X receptor,FXR)是一种核受体,胆汁酸(BA)可将其激活,于肝脏和肠道高度表达。FXR 与配体结合后可调节合成 BA 代谢过程中所需的关键因子,并且参与转运重吸收以及碳水化合物的代谢,被认为是一种有治疗前景的药物治疗靶点,近年来,以奥贝胆酸(obeticholic acid,OCA)为代表的 FXR 激动剂在 NAFLD 治疗中的应用逐渐增多,
6、各项研究结果显示其对 NAFLD 的病理改变甚至在抗纤维化方面有一定的改善作用3,4。1 FXR 与 BA 代谢BA 在肝脏中由胆固醇合成,后与牛磺酸或甘氨酸结合分泌到胆汁中,结合的 BA 由肝细胞通过胆盐出口泵(BSEP)主动分泌,然后储存在胆囊中,在进食92第 37 卷第 3 期Vol 37,No 3化工时刊Chemical Industry Times2023 年 6 月Jun.2023 2023,Vol.37,No.3论文综述后分泌到小肠中,可以促进甘油三酯、胆固醇和脂溶性维生素的消化吸收5。BA 在肝、肠代谢中发挥重要作用,同时也受体内物质的调控。进入肠道的初级BA,在肠肝循环作用下
7、,95%能够被吸收并重新利用,5%随粪便排出体外。在餐后阶段,BA 被释放到小肠中以促进营养物质的消化和吸收6,有研究表明血清 BA 水平与 NAFLD 的严重程度相关。血清脂联素可预防 NAFLD 并且与血清 BA 负相关7。因此FXR 激动剂及脂联素激活剂治疗可能有助于预防NAFLD。此外,FXR 在肠-肝轴中也可以通过调节肝 BA 合成和成纤维细胞生长因子 FGF15/19(即小鼠 FGF15,是人类 FGF19 的直系同源物)的分泌来促进肝脏和肠道之间的串扰。FGF15/19 通过肝 FGF受体 4(FGFR4)信号传导控制 BA 的产生。BA 可以作用于 G 蛋白偶联胆汁酸受体 5(
8、TGR5)和 FXR,有助于代谢稳态8。2 FXR 与脂质代谢在 NAFLD 患者中,肝脏 FXR 的表达降低伴随着肝脏 X 受体(LXR)、甾醇反应元件结合蛋白-1c(SREBP-1c)、肝脏甘油三酯合成和肝脏脂肪变性程度 的 增 加。有 研 究 表 明 脂 肪 分 化 相 关 蛋 白(ADRP)的升高会促进脂质积累,进而促进 NAFLD的发生。成纤维细胞生长因子(FGF15/19)对 SREBP-1c 和脂肪生成酶有抑制作用9,肝脏脂质积累取决于肝脏 FXR 的存在10。FXR 可减少餐后状态下的肝脏脂肪生成并且可以增加高密度脂蛋白(HDL)的返回并减少超低密度脂蛋白(VLDL)的分泌。肠
9、道 FXR 通过诱导 FGF15 控制经肠胆固醇排泄,FXR激活后会刺激粪便中性甾醇排泄,使胆固醇流入肠腔增加,以维持小鼠的胆固醇稳态11。另有研究表明,FXR 可通过促进脂蛋白脂肪酶活性进而调节三酰基甘油的清除率,通过抑制载脂蛋白 ApoC-并控制脂肪酸和胆固醇合成固醇调控序列结合蛋白即SREBP-1c 的生成,并且可以通过小鼠的尿素生成和谷氨酰胺合成调节肝脏氨基酸分解代谢12。3 FXR 激动剂在 NAFLD 治疗中的应用3.1 OCAOCA 英文化学名为 6-Ethylchenodeoxycholicacid,化学式为 C26H44O4,相对分子质量为 420.625。OCA 以鹅去氧胆
10、酸为原料,通过氧化反应、酯化反应、亲核加成、催化加氢、水解和选择性还原共六步反应制备 OCA。OCA 是第一个甾体 FXR 激动剂,其甘氨酸和牛磺酸衍生物可通过在肝脏中与甘氨酸和牛磺酸发生共轭作用生成并分泌进胆汁,代谢产物在小肠中被重吸收,形成肝肠循环。还有数据表明,OCA 治疗的 FXR 激活与 miR-21 消融相结合,可改善小鼠 NAFLD 相关的肝损伤13。在 REGENERATE的中期分析中3,患者每天口服安慰剂、OCA 10 mg或 OCA 25 mg,在 18 个月或治疗结束时活检。在每天25 mg OCA 组中,有71 例患者(23%)(P=0.000 2)的纤维化得到改善且无
11、其他方面指标的恶化;同种情况在 10 mg OCA 组中有 55 例患者(18%)(P=0 045),在安慰剂组为 37 例患者(12%)。接受 OCA25 mg 治疗的患者中有较高比例患者的纤维化改善了至少一个阶段,并且 NAFLD 没有恶化。在安慰剂组的 49 例(16%)患 者、OCA 10 mg 组 的 67 例(21%)患者中观察到至少一个阶段的纤维化改善或NAFLD 消退,并且在接受 OCA 治疗的患者中观察到丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)指标的剂量依赖性下降。3.2 TropifexorTropifexor 的化学式为 C29H25F4N3O5S,相对分
12、子质量为 603.530。Tropifexor 作为一种非 BA FXR 激动剂,NAFLD 小鼠模型研究显示用其治疗的小鼠表现出 具 有 统 计 学 意 义 的 肝 纤 维 化 区 域 减 少。Tropifexor 可降低血清胆固醇水平,中等剂量即可使ALT 和 AST 达正常对照动物水平,而高剂量则在更大程度上降低了 ALT/AST14水平。3.3 CilofexorCilofexor 化学式为 C28H22Cl3N3O5,相对分子质量为 586.850。Cilofexor 是一种有效的、选择性 FXR非甾体激动剂,并可以降低脂肪变性、炎症、纤维化和门静脉压力,主要作用为激活肠道中 FXR
13、 的功能,且不经过肠肝循环。临床试验评估发现 Cilofexor 和乙酰辅酶 A 羧化酶抑制剂(Firsocostat)的联合用药更有效,通过磁共振质子密度脂肪含量测定(MRI-PDFF),在第 12 周,19 例接受了联合治疗的患者中有 14 例的肝脏脂肪分数相对下降30%15。3.4 TERN-101(LY2562175)TERN-101 是一种有效的肝脏分布、非甾体、非胆汁酸 FXR 激动剂。在每日口服药物治疗和每两周一次的腹腔内四氯化碳治疗之前,给雄性 C57/Bl6J03曾思铭 等.法尼醇 X 受体治疗非酒精性脂肪性肝病研究进展2023,Vol.37,No.3小鼠喂食高脂肪饮食(HF
14、D)以诱导肥胖(36 g),所有剂量的 TERN-101 治疗小鼠的 NAFLD 活性评分均显著降低,喂食剂量为 100、30 和 10 mgkg-1(P 0.000 1)的小鼠评分分别从基线降低 80%、58%和 67%。脂肪变性在用药 30 mgkg-1组降低到健康对照(瘦小鼠)水平,在用药100 mgkg-1组时肝 细 胞 气 球 样 变 减 少(P 30%的患者百分比在 EDP-305 1 mg 组中为 25.5%,在EDP-305 2.5 mg组中为 44.9%,在安慰剂组中为25.0%。并且发现使用 EDP-305 后 -谷氨酰转移酶(GGT)水平会显著下降,治疗中不良事件的总体发
15、生率 EDP-305 组高于安慰剂组,最常见为全身瘙痒。在一项针对胆道肝纤维化小鼠模型的试验中24,EDP-305 被证实能有效抑制小鼠模型中预先确定的胆道损伤和纤维化。在早期窦周纤维化阶段的小鼠以 EDP-305 10 mgkg-1和 30 mgkg-1进行治疗,ALT、AST 及血清胆红素水平均呈平均下降趋势。4 总结与展望NAFLD 作为当今社会常见的一种疾病,可以导致肝脏纤维化,甚至发展为肝硬化以及其他相关代谢性综合征,严重危害人类健康。高脂饮食会导致肝脏中甘油三酯的过量积累和胰岛素抵抗,同时也会降低肠道和肝脏 FXR 的表达,影响 FXR 通路的功能。目前 NAFLD 患者使用 FX
16、R 激动剂的临床试验结果表明,FXR 可减缓 NAFLD 患者的肝脂肪变性,降低相关肝脏酶学指标,甚至可部分逆转肝脏纤维化。但是现有的试验也显示部分患者发生剂量依赖、皮肤瘙痒等副作用,因此即便目前各种 FXR 激动药物活跃地出现临床试验中,但出于安全性考虑,还需要进一步临床试验。参考文献 1 TEODORO J S,ROLO A P,PALMEIRA C M.HepaticFXR:key regulator of whole-body energy metabolismJ.Trends Endocrinol Metab,2011,22(11):458466.2 WANG Y D,CHEN W D,MOORE D,et al.FXR:ametabolic regulator and cell protectorJ.Cell Res,2008,18(11):10871095.3 YOUNOSSI Z M,RATZIUV,LOOMBAR,etal.Obeticholicacidforthetreatmentofnon-alcoholicsteatohepatitis:interimanaly
