1、癌症进展2023 年 3 月第 21 卷第 6 期ONCOLOGY PROGRESS,Mar 2023 V ol.21,No.6*综述*趋化素样因子样趋化素样因子样MARVELMARVEL跨膜结构域家族成员在非小细胞肺癌跨膜结构域家族成员在非小细胞肺癌中的研究进展中的研究进展陈景景1，解晨露1，周慧玲2，于鸿2#1大连医科大学研究生院，辽宁 大连 1160002泰州市人民医院病理科，江苏 泰州 2253000 0摘要摘要：趋化素样因子样 MARVEL 跨膜结构域（CMTM）家族成员包括趋化素样因子（CKLF）和 CMTM18。CMTM蛋白家族包含结构上保守的MAL和用于囊泡运输和膜连接结构域的
2、相关蛋白。CMTM家族成员的表达失调影响多种恶性肿瘤的发生发展过程，且在不同肿瘤中发挥不同的生物学作用。本文对CMTM家族成员的结构和功能特征、在恶性肿瘤中的主要作用机制以及在非小细胞肺癌中的研究进展进行综述，旨在为非小细胞肺癌的治疗提供新方向。关键词关键词：趋化素样因子样MARVEL跨膜结构域；趋化素样因子超家族；非小细胞肺癌中图分类号中图分类号：R R734734.2 2文献标志码文献标志码：AdoiAdoi：10.11877/j.issn.1672-1535.2023.21.06.03趋化素样因子样MARVEL跨膜结构域（chemokine-like factory like MARVE
3、L transmembrane domain containing，CMTM），原名为趋化素样因子超家族（chemokine-like factor super family，CKLFSF），是2001年中国学者在北京大学人类疾病基因研究中心首次发现的新基因家族。CMTM家族由趋化素样因子（chemokine-like factory，CKLF）和 CMTM18共 9个成员组成，分别位于不同的染色体上。目前已发现的CMTM家族成员在各种疾病中均可发挥调节作用，包括自身免疫性疾病和心血管疾病。此外，研究表明，CMTM家族成员与多种恶性肿瘤的发生、发展及预后密切相关。本文简要论述了 CMTM 的结
4、构和功能特征，概述其在恶性肿瘤发生发展中的作用机制，并对其在非小细胞肺癌中的研究进展进行综述，旨在为非小细胞肺癌的精准诊断和治疗提供新思路。1 1CMTMCMTM的结构和功能特征的结构和功能特征CMTM 家 族 成 员 包 括 CKLF 和 CMTM18。2001 年，中国学者首次发现并报道了 CKLF1 及 3个变体1。然后有学者通过逆转录聚合酶链反应（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）确定了基因 CMTM18。CMTM 基因家族位于不同的染色体上，CKLF 和 CMTM14 共同位于16q22.1 染色体上，互相交
5、叉结合并构成一个基因簇。CMTM5 独 立 存 在 于 14q11.2 染 色 体 上，CMTM68则同时存在于 3p23染色体上2。CMTM家族成员的编码产物包括趋化因子和跨膜 4 超家族（transmembrane 4 L six family member，TM4SF），主要分布在细胞膜和细胞质中。大多数CMTM转录物具有多种可变剪接形式，但其产生的蛋白质产物均包含 4 个跨层螺旋组成的 MARVEL 结构域，因此，CMTM家族可以用于囊泡运输和跨膜转运3-4。CMTM家族成员可以在人体组织中广泛表达，主要涉及免疫系统4、男性生殖系统5、造血系统6、循环系统7和肌肉组织8。此外，CMTM
6、 家族成员还可与多种恶性肿瘤的发生、发展密切相关。每个CMTM成员在不同部位的肿瘤治疗中分别具有不同程度的生物学功能3。CMTM3在睾丸癌、前列腺癌、肝癌、胃癌和肾癌中显示出抗肿瘤作用，但在胶质瘤中具有促肿瘤作用9；CMTM7在胶质瘤中显示出促肿瘤作用，但在非小细胞肺癌中 具 有 抗 肿 瘤 作 用9-10；CMTM4、CMTM5 和CMTM8在多种实体瘤中发挥抗肿瘤作用11-13。由此可见，CMTM 家族成员在不同恶性肿瘤中的功能是多种多样的。2 2CMTMCMTM在恶性肿瘤中的作用机制在恶性肿瘤中的作用机制Wang 等14通过 RT-PCR 和互补 DNA（complementary DN
7、A，cDNA）测序发现了 CMTM1 的 23 种可变剪接异构体，其中包括CMTM1-v5和CMTM1-v17。Yuan等15研究发现，CMTM1-v5通过选择性下调表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）信号通路抑制前列腺癌细胞的异常增殖和迁 移。Wang 等16研 究 表 明，在 乳 腺 癌 细 胞 系MDA-MB-231 中，CMTM1-v17 过表达可以促进乳腺癌细胞增殖并抑制肿瘤坏死因子-（tumor necrosis factor-，TNF-）分泌诱导细胞凋亡。Zhang等17研究表明，下调 CMTM2的表达可以通过诱导上 皮-
8、间 充 质 转 化（epithelial-mesenchymal transi基金项目：江苏省卫生计生委科研课题（H2017075）；泰州市科技支撑计划（社会发展）项目指令性计划（TS201905）；泰州市人民医院创新团队（CXTDB201904）#通信作者（corresponding author），邮箱：589癌症进展2023年3月第21卷第6期tion，EMT）来促进肝癌细胞的侵袭和迁移。Yuan等18通过细胞培养、小干扰 RNA（small interferingRNA，siRNA）转染等方法发现，CMTM3 通过抑制EGFR/信号转导与转录激活因子 3（signal transduc
9、tion and activator of transcription 3，STAT3）/EMT 信号通路来抑制脊索瘤的发生和发展。Burr 等19研究首次证实，CMTM6 存在于肿瘤细胞表面，可与诱导肿瘤的程序性死亡受体配体 1（programmedcell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称 PD-L1）结合，通过其去泛素化功能进一步延长PD-L1的半衰期，并增强肿瘤细胞抑制T细胞的能力。Mezzadra等20通 过 单 倍 体 遗 传 筛 选 发 现，CMTM4 也 是PD-L1 表达的备用调节剂，CMTM4 和 CMTM6 可通过 PD-L1的协同保护作用参与肿瘤
10、细胞的免疫逃逸过程，促进肿瘤细胞的增殖和转移。Li等21和Liu等22研究显示，CMTM7通过抑制EGFR/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）信号转导来抑制食管鳞状细胞癌和非小细胞肺癌细胞的生长。此外，在肺癌细胞中，敲低 CMTM7 的表达可以减少 RAB5 的活化，从而延缓 EGFR 的内化和降解22。这些研究表明，CMTM7 可能作为 RAB5激活的调节剂，进而抑制 EGFR 信号转导和肿瘤进展23。3 3CMTMCMTM家族成员与非小细胞肺癌家族成员与非小细胞肺癌3 3.1 1 CMTMCMTM1 1/CMTM/CMTM8 8一项临床研究评估了CMTM1-
11、v17对非小细胞肺癌新辅助化疗的影响，该研究对 78 例既往接受过新辅助化疗和手术治疗的非小细胞肺癌患者进行综合评估，结果表明，CMTM1-v17表达与非小细胞肺癌患者的临床分期呈正相关，与疾病缓解率呈负相关，CMTM1-v17 高表达可能导致化疗耐药和预后不良24。此外，Cox 回归分析结果表明，患者接受新辅助化疗后，肿瘤组织中 CMTM1-v17的表达是预后的独立影响因素。Wu等25使用Agena MassArray平台对509例肺癌患者和506例对照者进行基因型检测，并分析了6 种 CMTM8 基因多态性与肺癌发生风险的关联，结果显示，基因型 rs6771238 与肺鳞状细胞癌和肺腺癌的
12、发生风险有关，基因型rs9835916增加了肺癌患者的淋巴结转移风险。因此，CMTM8基因多态性是肺癌的主要危险因素，在肺癌发生发展中发挥潜在的促进作用。3 3.2 2 CMTMCMTM2 2/CMTM/CMTM4 4为阐明 CMTM2在肺腺癌中的作用，Li等26对29例肺腺癌组织和癌旁组织进行差异甲基化分析发现，CMTM2是用于诊断肺腺癌的甲基化标志物之一，然后通过 H-score 方法对 105 例人肺腺癌组织 和 癌 旁 组 织 进 行 定 量 分 析 发 现，肺 腺 癌 中CMTM2 的表达明显下调，提示肺腺癌的 DNA 甲基化可能导致 CMTM2基因沉默。同时，该实验通过建立皮下异种
13、移植模型发现，CMTM2水平升高显著抑制了小鼠皮下肿瘤的生长，表明CMTM2可以抑制肺腺癌的发展进程26。Cai 等27通过 RNA测 序 发 现，具 有 5-IRGP（CD1A|CXCL135、CD1A|S100A7L2、IFNA7|CMTM2、IFNA7|CSF3、CAMP|TFR2）的新型免疫风险模型可以准确区分驱动基因阴性肺腺癌高风险和低风险患者，低风险患者可能会从常用的化疗方案（如吉西他滨和紫杉醇）中获益更多。Zhu 等28首次从癌症基因组图谱（The CancerGenome Atlas，TCGA）数据库中分析了 CMTM4 在肺腺癌中的表达情况，结果显示，肺腺癌组织与正常肺组织中
14、 CMTM4的表达无明显差异；但免疫组化检测发现，75例肺腺癌组织中CMTM4的阳性表达率低于非肿瘤肺组织（P0.05），表明 CMTM4在肺腺癌组织中表达下调。CMTM4 阴性表达与肺癌患者吸烟、转移及较短的生存期有关。Cox回归分析结果显示，CMTM4表达可能是晚期肺腺癌患者预后的独立影响因素。3 3.3 3 CMTMCMTM3 3/CMTM/CMTM5 5研究表明，CMTM3在胃癌、乳腺癌和肾癌中被沉 默 或 表 达 下 调29-30。Zhou 等31研 究 发 现，CMTM3 过表达可用来预测早期胰腺癌患者的不良预后，并可以促进晚期胰腺癌细胞的增殖和迁移。但 Zhang 等32在调查中
15、国人群非小细胞肺癌甲基化谱发现，CMTM3诊断非小细胞肺癌的灵敏度或特异度相对较低。Shao 等33使用半定量 RT-PCR在人体肺组织及其他器官的正常组织和肿瘤细胞系中评估 CMTM5基因的表达情况，进一步通过基因检测方法检测 CMTM5启动子甲基化情况，结果显示，CMTM5-v1在健康成年人和胎儿正常组织中广泛表达，但在肺癌细胞系及大多数肿瘤细胞系中检测不到或表达下调，在几乎所有沉默或表达下调的细胞系中均可以检测到其基因启动子的甲基化，CMTM5-v1表达的恢复显著抑制了肿瘤细胞的异常增殖、迁移和侵袭。3 3.4 4 CMTMCMTM6 6相关研究表明，CMTM6在非小细胞肺癌中可能发挥促
16、癌作用。Shang等34通过TCGA数据库比较了肺鳞状细胞癌组织和正常肺组织中 CMTM6的特异性表达情况，结果表明，CMTM6 蛋白在肺鳞状细胞癌组织中的特异性表达比例高于正常肺组织。Hou等35对109例非小细胞肺癌患者进行免疫组化检测发现，60 例患者存在 CMTM6 高表达，且其表达与吸烟（P=0.017）和肿瘤分化程度（P=0.029）有关。Kaplan-Meier 生存分析结果表明，590ONCOLOGY PROGRESS,Mar 2023 V ol.21 No.6CMTM6 表达与晚期非小细胞肺癌患者的预后呈正相关，这可能是由于CMTM6高表达激活了肿瘤的免疫微环境36。Gao 等37研究发现，CMTM6 阳性表达与 PD-L1阳性表达、肺癌病理类型（非小细胞肺癌组织中 CMTM6 的表达高于小细胞肺癌组织）有关（P0.05），与淋巴结转移情况呈负相关（P0.01），与年龄和性别无关。非小细胞肺癌组织中 CMTM6、PD-L1 的表达水平均高于小细胞肺癌组织，原因可能与二者不同的细胞来源、个体基因突变谱及微环境有关。但也有相关报道发现，CMTM6在非小细胞肺癌中可能发挥抗
