1、系统性硬化症诊治进展系统性硬化症诊治进展 系统性硬化症系统性硬化症(SSc)(SSc)是一种以皮肤和内脏器是一种以皮肤和内脏器官纤维化为主要特征的全身性自身免疫性官纤维化为主要特征的全身性自身免疫性疾病。疾病。皮肤、消化道、肺、心脏及肾脏等受累皮肤、消化道、肺、心脏及肾脏等受累 病因和发病机制不明确，女性多见，多数病因和发病机制不明确，女性多见，多数发病年龄在发病年龄在30305050岁。岁。发病机制发病机制 遗传遗传 环境因素环境因素 发病机制发病机制 遗传因素：已有研究明确多个位点上的单遗传因素：已有研究明确多个位点上的单核苷酸多态性（核苷酸多态性（SNP），尤其是位于），尤其是位于MHC
2、 II上的上的 SNP与与SSc的易感性以及临床亚型相的易感性以及临床亚型相关。关。环境因素：暴露于二氧化硅粉尘，乙烯基环境因素：暴露于二氧化硅粉尘，乙烯基氯化物和有机溶剂则会导致部分风险增加。氯化物和有机溶剂则会导致部分风险增加。病毒或其他病原体可能是触发因素之一，病毒或其他病原体可能是触发因素之一，如疱疹病毒、巨细胞病毒、如疱疹病毒、巨细胞病毒、EB 病毒。病毒。发病机制发病机制 内皮细胞损伤内皮细胞损伤可致微血管功能和结构异常，释可致微血管功能和结构异常，释放炎症因子，促进炎症反应的发生及免疫细胞活放炎症因子，促进炎症反应的发生及免疫细胞活化。化。免疫细胞活化免疫细胞活化可直接或诱导产生
3、促纤维化细胞可直接或诱导产生促纤维化细胞因子和生长因子，从而促进纤维化发展因子和生长因子，从而促进纤维化发展 免疫炎症反应可进一步引起内皮细胞损伤，形成免疫炎症反应可进一步引起内皮细胞损伤，形成恶性循环恶性循环。血管病变血管病变 微血管损伤和内皮细胞激活从而导致的血微血管损伤和内皮细胞激活从而导致的血管损伤是管损伤是SScSSc过程中最早发生也是最主要的过程中最早发生也是最主要的病变；病变；其可导致毛细血管的减少、血管平滑肌增其可导致毛细血管的减少、血管平滑肌增殖、血管壁增厚、管腔缩窄、发生组织缺殖、血管壁增厚、管腔缩窄、发生组织缺氧以及氧化应激。氧以及氧化应激。此外，激活的内皮细胞可分泌一些
4、炎症因此外，激活的内皮细胞可分泌一些炎症因子，导致炎症细胞的聚集。子，导致炎症细胞的聚集。血管病变血管病变 颗粒酶、内皮细胞特异性自身抗体、病毒、颗粒酶、内皮细胞特异性自身抗体、病毒、炎性因子或缺血再灌注过程中产生的活性炎性因子或缺血再灌注过程中产生的活性氧自由基等导致氧自由基等导致血管内皮细胞损伤血管内皮细胞损伤，从，从而引起内皮细胞活化和功能失调，进一步而引起内皮细胞活化和功能失调，进一步出现毛细血管通透性改变。出现毛细血管通透性改变。微血管损伤的持续存在使微血管损伤的持续存在使血管发生重塑血管发生重塑出出现内膜和中膜增生、肥厚以及外膜纤维化，现内膜和中膜增生、肥厚以及外膜纤维化，最终导致
5、管腔进行性狭窄和阻塞，最终导最终导致管腔进行性狭窄和阻塞，最终导致受累微血管的明显致受累微血管的明显缺失缺失。血管病变血管病变 血管损伤在血管损伤在SScSSc早期即可发生。早期即可发生。最典型的临床表现是雷诺现象，多为最典型的临床表现是雷诺现象，多为SScSSc的的首发症状。首发症状。其他：皮肤毛细血管扩张、甲襞微循环改其他：皮肤毛细血管扩张、甲襞微循环改变、肺动脉高压、胃窦血管扩张以及伴有变、肺动脉高压、胃窦血管扩张以及伴有恶性高血压的肾危象。恶性高血压的肾危象。免疫炎症免疫炎症 自身免疫反应和炎症的证据包括在靶器自身免疫反应和炎症的证据包括在靶器官和组织中存在大量炎症细胞和炎性特官和组织
6、中存在大量炎症细胞和炎性特征。征。免疫细胞的数量和功能发生改变，在循免疫细胞的数量和功能发生改变，在循环和细胞中出现环和细胞中出现 I 型干扰素（型干扰素（IFN）的）的信号以及多种自身抗体。信号以及多种自身抗体。免疫炎症免疫炎症-T T细胞及其细胞因子细胞及其细胞因子 SScSSc患者外周血及受累组织中均可发现激活的患者外周血及受累组织中均可发现激活的T T细胞，血清中细胞，血清中IL IL-2 2水平增高。水平增高。ThlThlTh2Th2细胞因子失衡假说，细胞因子失衡假说，Th2Th2分泌的细胞分泌的细胞因子可直接刺激胶原合成及肌纤维母细胞转向因子可直接刺激胶原合成及肌纤维母细胞转向分化
7、，分化，ThlThl分泌的分泌的IFNIFN可阻断这种反应；而可阻断这种反应；而SScSSc患者正是患者正是Th2Th2分泌的细胞因子略占优势，而血分泌的细胞因子略占优势，而血清中清中IFNIFN下降。下降。免疫炎症免疫炎症-B B细胞及其表面分子细胞及其表面分子 SScSSc患者皮肤中高表达多种患者皮肤中高表达多种B B细胞相关基因。细胞相关基因。SScSSc患者外周血中，患者外周血中，B B细胞持续活化，高表达细胞持续活化，高表达CD CD 1919，且与，且与TLRTLR-4 4有协同作用。有协同作用。在在SScSSc中中BAFFBAFF表达明显升高，可能与其维持表达明显升高，可能与其维
8、持B B细细胞的活化有关。胞的活化有关。B B细胞的持续活化可引起高球蛋白血症、产生细胞的持续活化可引起高球蛋白血症、产生自身抗体自身抗体和高表达促纤维化细胞因子。和高表达促纤维化细胞因子。B B细胞还可以直接或间接影响细胞还可以直接或间接影响Th1Th1Th2Th2平衡平衡 活化的活化的B B细胞可产生细胞可产生IL IL-6 6和和IL IL-1010，诱导，诱导Th2Th2细胞免细胞免疫反应并可直接刺激疫反应并可直接刺激成纤维细胞活化成纤维细胞活化促进纤促进纤维化的发生；维化的发生；B B细胞作为细胞作为APCAPC，高表达，高表达MHCMHC-II II类分子及共刺激类分子及共刺激分子
9、，促进分子，促进Th2Th2细胞分化。细胞分化。活化的活化的B B细胞亦可产生细胞亦可产生TGFTGF-，通过与其他细胞，通过与其他细胞因子复杂的相互作用，间接参与纤维化的发生。因子复杂的相互作用，间接参与纤维化的发生。免疫炎症免疫炎症-B细胞及其表面分细胞及其表面分子子 纤维化纤维化 SSc的特征之一是的特征之一是纤维化基质在组织内纤维化基质在组织内聚集聚集，包括胶原蛋白、弹性蛋白、糖，包括胶原蛋白、弹性蛋白、糖胺聚糖和纤连蛋白。这一过程导致永胺聚糖和纤连蛋白。这一过程导致永久性的久性的瘢痕化瘢痕化，以及正常组织结构被，以及正常组织结构被致密性强直的结缔组织致密性强直的结缔组织所代替。所代替
10、。纤维化纤维化 皮肤和肺脏分泌的细胞因子和生长因子如皮肤和肺脏分泌的细胞因子和生长因子如TGFTGF-、CTGFCTGF、PDGFPDGF及内皮素及内皮素-1 1可活化原位可活化原位成纤维细成纤维细胞胞，促进胶原、蛋白多糖、纤维连接蛋白以及弹，促进胶原、蛋白多糖、纤维连接蛋白以及弹性蛋白的累积。性蛋白的累积。TGFTGF-诱导成纤维细胞分化为平滑肌样成肌纤维诱导成纤维细胞分化为平滑肌样成肌纤维细胞，成肌纤维细胞也可促进细胞外基质硬化，细胞，成肌纤维细胞也可促进细胞外基质硬化，进一步加工基质分子和促纤维化因子，并可抑制进一步加工基质分子和促纤维化因子，并可抑制其凋亡，它们在病变组织的累积和持续存
11、在促进其凋亡，它们在病变组织的累积和持续存在促进了纤维化的进展。了纤维化的进展。SSc临床亚型 纤维化纤维化 成纤维细胞、内皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞、PDGFPDGF受体受体的特异的特异性抗体可能直接活化成纤维细胞或内皮细性抗体可能直接活化成纤维细胞或内皮细胞，造成组织损伤并促进纤维化的发生。胞，造成组织损伤并促进纤维化的发生。SScSSc内皮细胞特异性抗体诱导黏附分子在内内皮细胞特异性抗体诱导黏附分子在内皮细胞的表达，皮细胞的表达，PDGFPDGF受体的特异性抗体促受体的特异性抗体促进成纤维细胞编码胶原基因的表达。进成纤维细胞编码胶原基因的表达。SSc脏器损伤脏器损伤源于血管病变和纤维化
12、源于血管病变和纤维化 间质性肺炎和肺动脉高压是最突出间质性肺炎和肺动脉高压是最突出的死亡原因的死亡原因 弥漫型弥漫型SScSSc与局限型与局限型SScSSc患者临床表现与实验患者临床表现与实验室检查的比较室检查的比较EUSTAREUSTAR北京协和医院数据库北京协和医院数据库 皮肤纤维化皮肤纤维化 通常采用修正通常采用修正 Rodnan 皮肤评分皮肤评分（mRSS）对皮肤纤维化的范围进行定）对皮肤纤维化的范围进行定量评估。量评估。mRSS 可对身体皮肤表面可对身体皮肤表面 17 处皮肤厚度进行评分，从轻到重每一处皮肤厚度进行评分，从轻到重每一处范围为处范围为 0-3 分，总分为分，总分为 51
13、 分。分。雷诺现象和指（趾）端溃疡雷诺现象和指（趾）端溃疡 约约7070的患者首发症状为雷诺现象，雷的患者首发症状为雷诺现象，雷诺现象可先于硬皮病的其他症状数年或诺现象可先于硬皮病的其他症状数年或与其他症状同时发生。与其他症状同时发生。严重雷诺现象可发生指（趾）端溃疡、严重雷诺现象可发生指（趾）端溃疡、坏死。坏死。EUSTAREUSTAR项目中项目中684684例例DUDU患者合并症分析患者合并症分析 消化道受累消化道受累 消化道受累在消化道受累在SScSSc中常见，仅次于皮肤受累中常见，仅次于皮肤受累和雷诺现象。消化道受累包括口、食道、和雷诺现象。消化道受累包括口、食道、胃、肠道、肝脏、胰腺
14、，其中食管受累最胃、肠道、肝脏、胰腺，其中食管受累最为常见。为常见。糜烂性食管炎、出血、食管下段狭窄等并糜烂性食管炎、出血、食管下段狭窄等并发症。下发症。下2/32/3食管蠕动减弱可引起吞咽困难。食管蠕动减弱可引起吞咽困难。1/31/3硬皮病患者食管可发生硬皮病患者食管可发生BarrettBarrett化生，发化生，发生狭窄和腺癌等并发症的危险性增高。生狭窄和腺癌等并发症的危险性增高。间质性肺炎（间质性肺炎（ILDILD）发生率约发生率约40%40%，仅次于雷诺现象、消化系，仅次于雷诺现象、消化系统、关节受累。统、关节受累。ILDILD常以嗜酸性肺泡炎为先导。在肺泡炎期，常以嗜酸性肺泡炎为先导
15、。在肺泡炎期，HRCTHRCT可显示肺部呈毛玻璃样改变，支气管可显示肺部呈毛玻璃样改变，支气管肺泡灌洗可发现灌洗液中细胞增多。肺泡灌洗可发现灌洗液中细胞增多。肺功肺功能检查示限制性通气障碍，肺活量减低，能检查示限制性通气障碍，肺活量减低，肺顺应性降低，气体弥散量减低。肺顺应性降低，气体弥散量减低。间质性肺炎（间质性肺炎（ILDILD）伴伴ILDILD的的SScSSc患者中有患者中有28.628.6患者并没有呼吸患者并没有呼吸系统相应症状。系统相应症状。ILDILD呈进行性发展，对治疗反应不佳。呈进行性发展，对治疗反应不佳。对于对于SScSSc患者，应早期并且定期进行肺部患者，应早期并且定期进行
16、肺部HRCTHRCT、肺功能检查，以便早期发现、肺功能检查，以便早期发现ILDILD。肺动脉高压肺动脉高压(PAH)(PAH)PAHPAH是由于肺间质与支气管周围长期纤维是由于肺间质与支气管周围长期纤维化或小动脉内膜增生的结果。化或小动脉内膜增生的结果。EUSTAREUSTAR研究表明有研究表明有12.512.5PAHPAH患者没有相患者没有相应的临床表现。应的临床表现。PAHPAH预后差，应早期、定期对预后差，应早期、定期对SSCSSC患者进行患者进行超声心动图的检查，从而能够早期发现、超声心动图的检查，从而能够早期发现、早期治疗，改善预后。早期治疗，改善预后。心脏受累和肾危象心脏受累和肾危象 心脏受累，尤其是心脏受累，尤其是LVEFLVEF降低和心脏传导阻降低和心脏传导阻滞以及肾危象并不少见。滞以及肾危象并不少见。但中国患者中，出现严重心脏受累和肾危但中国患者中，出现严重心脏受累和肾危象患者很少见，可能与种族有关。象患者很少见，可能与种族有关。对对3636例加拿大的中国后裔例加拿大的中国后裔SScSSc患者进行回顾患者进行回顾性分析，并与性分析，并与300300例欧洲后裔进行对比，
