1、细胞信号转导在炎症反应中的细胞信号转导在炎症反应中的作用作用 游开仙游开仙 2010年年3月月14日日 第一节第一节 白细胞生理白细胞生理 第二节第二节 乌司他丁作用机制乌司他丁作用机制 第三节第三节 细胞信号转导在炎症反应中的作用细胞信号转导在炎症反应中的作用 主 要 内 容主 要 内 容 第一节第一节 白细胞生理白细胞生理 一、白细胞（一、白细胞（WBC）的分类和数量）的分类和数量 按形按形态、态、功能、功能、来源来源分类分类 正常成年人的白细胞数量是（正常成年人的白细胞数量是（4.010）X109/L。其中。其中中性粒细胞占中性粒细胞占50%70%。粒细胞粒细胞 单核细胞单核细胞 淋巴细
2、胞淋巴细胞 按粒按粒细胞细胞胞浆胞浆颗粒颗粒嗜色嗜色性质性质 中性粒细胞中性粒细胞 嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞 碱酸性粒细胞碱酸性粒细胞 二、白细胞的生理特性和功能二、白细胞的生理特性和功能 趋化性趋化性：白细胞具有趋向某些化学物质游走的特性。：白细胞具有趋向某些化学物质游走的特性。白细胞能趋向一些物质，包括人体细胞的降白细胞能趋向一些物质，包括人体细胞的降解产物、抗原抗体复合物、细菌毒素和细菌等。解产物、抗原抗体复合物、细菌毒素和细菌等。各类白细胞都具有某些酶，如蛋白酶、多肽各类白细胞都具有某些酶，如蛋白酶、多肽酶、淀粉酶、酯酶和脱氧核糖核酸酶等。酶、淀粉酶、酯酶和脱氧核糖核酸酶等。中性粒细胞
3、：中性粒细胞：绝大多数的粒细胞属于中性粒细胞。绝大多数的粒细胞属于中性粒细胞。（由于这些细胞核的特殊形态，又称为由于这些细胞核的特殊形态，又称为 多形核中性粒细胞。多形核中性粒细胞。）中性粒细胞在血管内停留的时间平均只有中性粒细胞在血管内停留的时间平均只有6 68 8小时，小时，它们很快穿过血管壁进入组织发挥作用，而且进入组织后它们很快穿过血管壁进入组织发挥作用，而且进入组织后不再返回血液。不再返回血液。在血管中的中性粒细胞约有在血管中的中性粒细胞约有一半一半随血流循环，称为随血流循环，称为循循环池环池，通常的白细胞计数只反映这部分中性粒细胞的数量；，通常的白细胞计数只反映这部分中性粒细胞的数
4、量；另一半另一半中性粒细胞附着在血管壁上，称为中性粒细胞附着在血管壁上，称为边缘池，边缘池，不不随血液进入循环。随血液进入循环。另外在另外在骨髓中骨髓中尚贮备约尚贮备约2.5X1012个个成熟的中性粒细胞，成熟的中性粒细胞，在机体需要时可大量进入循环血流。在机体需要时可大量进入循环血流。中性粒细胞功能中性粒细胞功能 中性粒细胞在血液的非特异性免疫系统中起着十分重要的作用，中性粒细胞在血液的非特异性免疫系统中起着十分重要的作用，它处于机体抵御微生物病原体，特别是化脓性细菌入侵的第一线；它处于机体抵御微生物病原体，特别是化脓性细菌入侵的第一线；当发生炎症时，它们被趋化性物质吸引到炎症部位，并吞噬细
5、菌；当发生炎症时，它们被趋化性物质吸引到炎症部位，并吞噬细菌；中性粒细胞中性粒细胞含有大量的溶酶体酶含有大量的溶酶体酶，能将吞噬入细胞内的细菌和组，能将吞噬入细胞内的细菌和组织碎片分解，这样，入侵的细菌被包围在一个局部，不能在体内织碎片分解，这样，入侵的细菌被包围在一个局部，不能在体内扩散；扩散；当中性粒细胞吞噬了数十几细菌之后，其当中性粒细胞吞噬了数十几细菌之后，其本身即解体，释出各种本身即解体，释出各种溶酶体酶溶酶体酶，后者能溶解周围组织形成脓肿；，后者能溶解周围组织形成脓肿；中性粒细胞数减少到中性粒细胞数减少到1X109/L时，可使机体免疫力显著降低，容时，可使机体免疫力显著降低，容易发
6、生感染；易发生感染；中性粒细胞还可吞噬、清除衰老的红细胞，抗原抗体复合物等。中性粒细胞还可吞噬、清除衰老的红细胞，抗原抗体复合物等。乌司他丁对过度炎症反应的作用研究乌司他丁对过度炎症反应的作用研究 抑制炎症中水解酶活性。抑制炎症中水解酶活性。下调下调NF-B。抑制中性粒细胞、单核细胞活化，减少抑制中性粒细胞、单核细胞活化，减少TNF-,IL-1,IL-6、IL-8,ICAM等炎症介质。等炎症介质。减少氧自由基减少氧自由基 第二节第二节 乌司他丁作用机制乌司他丁作用机制 乌司他丁改善循环灌注乌司他丁改善循环灌注 在炎症过程中，激肽原酶产生激肽，引起毛细血管扩张、在炎症过程中，激肽原酶产生激肽，引
7、起毛细血管扩张、通透性增加。激肽量与炎症程度正相关。通透性增加。激肽量与炎症程度正相关。UTI抑制抑制 kinins 形成，解除平滑肌异常扩张。形成，解除平滑肌异常扩张。抑制抑制MDF的产生。的产生。抑制白细胞活化，减少其对内皮细胞的粘附与损伤。抑制白细胞活化，减少其对内皮细胞的粘附与损伤。减轻缺血再灌注损伤减轻缺血再灌注损伤(氧自由基作用，氧自由基作用，Ca2+超超载，白细胞载，白细胞作用）作用）稳定溶酶体膜。稳定溶酶体膜。抑制休克的恶性循环抑制休克的恶性循环 乌司他丁作用机制乌司他丁作用机制 Pugia MJ,Lott JA.Pathophysiology and diagnostic v
8、alue of urinary trypsin inhibitors(review).Clin Chem Lab Med 2005;43:116.乌司他丁对机体中炎症过程起局限化作用乌司他丁对机体中炎症过程起局限化作用 第三节第三节 细胞信号转导在炎症反应细胞信号转导在炎症反应中的作用中的作用 炎症反应是多种细胞，多种因子参与的炎症反应是多种细胞，多种因子参与的非常复杂的反应。非常复杂的反应。参与炎症调控的有激素、多种体液因子参与炎症调控的有激素、多种体液因子（包括炎症介质，促炎或抗炎因子）以及细（包括炎症介质，促炎或抗炎因子）以及细胞粘附分子，它们之间有相互促进或相互拮胞粘附分子，它们之间有
9、相互促进或相互拮抗的关系，共同构成了复杂的调控网络。抗的关系，共同构成了复杂的调控网络。细胞信号传导系统控制炎性细胞的的激细胞信号传导系统控制炎性细胞的的激活和在炎性反应中的作用，与炎症有启动、活和在炎性反应中的作用，与炎症有启动、放大和反应过程密切相关。放大和反应过程密切相关。一、参与炎症反应的信号传导一、参与炎症反应的信号传导 炎症启动的特征是炎细胞的激活，激活的炎细胞参炎症启动的特征是炎细胞的激活，激活的炎细胞参也炎症反应。也炎症反应。炎细胞包括吞噬细胞如单核巨噬细胞、中性粒细胞炎细胞包括吞噬细胞如单核巨噬细胞、中性粒细胞（PMN）、嗜酸性粒细胞以及参与炎症反应的血小板及）、嗜酸性粒细胞
10、以及参与炎症反应的血小板及内皮细胞；内皮细胞；在体内，病员体的产物如细菌内毒素、免疫复合物、在体内，病员体的产物如细菌内毒素、免疫复合物、补体以及创伤和坏死组织的产物参激活炎细胞；补体以及创伤和坏死组织的产物参激活炎细胞；炎细胞激活后能产生多种促炎细胞因子和趋化因子，炎细胞激活后能产生多种促炎细胞因子和趋化因子，如如TNF、IL-1、IL-6、IL-8以活性氧等，它们又可导致炎以活性氧等，它们又可导致炎性细胞进一步激活。性细胞进一步激活。已知参与炎性反应的信号转导通路主要有以下几个已知参与炎性反应的信号转导通路主要有以下几个方面方面 1.LPS1.LPS受体介导的信号转导受体介导的信号转导 结
11、果：结果：激活激活NFNF-BB，NFNF-BB转入核内与多种基因启动子中含有的转入核内与多种基因启动子中含有的BB系列结合，从而诱导多种细胞因子（系列结合，从而诱导多种细胞因子（ILIL-2 2、6 6、8 8，TNFTNF-、，GMGM-CSFCSF，INFINF-等）、某些粘附分子以及诱导性等）、某些粘附分子以及诱导性NONO合酶等的表达。合酶等的表达。另磷酸化激活胞浆型另磷酸化激活胞浆型PLAPLA2 2，PLAPLA2 2激活后能产生花生四烯酸及其衍激活后能产生花生四烯酸及其衍生物脂质炎症介质，包括前列腺素、白三烯（生物脂质炎症介质，包括前列腺素、白三烯（LTsLTs）、血小板激活因
12、）、血小板激活因子（子（PAFPAF）、血栓素等。）、血栓素等。由由LPSLPS触发的巨噬细胞信号转导导致分泌的细胞因子和炎症介质，触发的巨噬细胞信号转导导致分泌的细胞因子和炎症介质，其主要耙点是巨噬细胞本身和其他炎细胞，如中性粒细胞（其主要耙点是巨噬细胞本身和其他炎细胞，如中性粒细胞（PMNPMN）。）。它们通过与这些细胞膜上的受体结合，导致这些炎细胞的进一步激活它们通过与这些细胞膜上的受体结合，导致这些炎细胞的进一步激活和炎症反应的括大，引起炎症瀑布反应。和炎症反应的括大，引起炎症瀑布反应。2.TNF2.TNF受体介导的炎细胞的信号转导受体介导的炎细胞的信号转导 TNFTNF主要由活化的单
13、核巨噬细胞、主要由活化的单核巨噬细胞、PMNPMN、内皮细胞等产生。、内皮细胞等产生。结果：各种信号通路的激活，使单核巨噬分泌结果：各种信号通路的激活，使单核巨噬分泌PAF、IL-1、IL-6、IL-8和和TNF自身，自身，出现所谓的细胞因子级联反应出现所谓的细胞因子级联反应，使白细胞和内皮细胞表达粘附因子，并可使中性粒细胞出使白细胞和内皮细胞表达粘附因子，并可使中性粒细胞出现吞噬活性，释放蛋白水解酶和氧自同基，从而导致炎症现吞噬活性，释放蛋白水解酶和氧自同基，从而导致炎症反应的括大。反应的括大。3.3.趋化因子受体介导的信号转导趋化因子受体介导的信号转导 趋化因子对白细胞的作用具有时显的特异
14、性和选择性，由活化趋化因子对白细胞的作用具有时显的特异性和选择性，由活化的单核巨噬细胞、内皮细胞、和成纤维细胞产生，有十几种之多，构的单核巨噬细胞、内皮细胞、和成纤维细胞产生，有十几种之多，构成趋化因子超家族。成趋化因子超家族。如如ILIL-8 8能选择性作用于能选择性作用于PMNPMN，ILIL-8 8与与PMNPMN上的受体结合后能通上的受体结合后能通过过G G蛋白蛋白 （1 1）导致呼吸爆发和脱颗粒；）导致呼吸爆发和脱颗粒；（2 2）导致的白细胞游走，并参与）导致的白细胞游走，并参与PMNPMN中过氧化物的形成和溶中过氧化物的形成和溶酶体酶的释放；酶体酶的释放；（3 3）ILIL-8 8
15、还能促进还能促进PMNPMN与内皮细胞的粘附，以及通过诱导细与内皮细胞的粘附，以及通过诱导细胞骨架蛋白的重组，促进白细胞的趋化运动。胞骨架蛋白的重组，促进白细胞的趋化运动。4.4.细胞粘附分子及其信号转导通路与炎细胞的功能细胞粘附分子及其信号转导通路与炎细胞的功能 激活的炎细胞具有与血管内细胞粘附，穿过内激活的炎细胞具有与血管内细胞粘附，穿过内皮向炎症部位趋化游走，并通过脱颗粒及呼吸爆发皮向炎症部位趋化游走，并通过脱颗粒及呼吸爆发杀灭细菌清除异物（如杀灭细菌清除异物（如PMNPMN）的功能。这些功能都受）的功能。这些功能都受到包括细胞粘附分子在内的受体介导的信号转导通到包括细胞粘附分子在内的受
16、体介导的信号转导通路调节。路调节。二、细胞信号转导与抗炎作用二、细胞信号转导与抗炎作用 炎细胞既能产生炎症介质也能生成具有抗炎炎细胞既能产生炎症介质也能生成具有抗炎作用的因子，如作用的因子，如ILIL-4 4，ILIL-1010等。等。体内的多种应激激素对炎症，免疫都有调节体内的多种应激激素对炎症，免疫都有调节作用。作用。人体有抗炎因子能与促炎因子在不同环节上人体有抗炎因子能与促炎因子在不同环节上相互作用，相互拮抗，形成了极其复杂的炎症调相互作用，相互拮抗，形成了极其复杂的炎症调控网络。这种复杂的调控网络的目的是将炎症控控网络。这种复杂的调控网络的目的是将炎症控制在一定限度，防止过度炎症反应对组织的损伤。制在一定限度，防止过度炎症反应对组织的损伤。
