1、 传染病信息 2023 年 6 月 30 日 第 36 卷 第 3 期 Infect Dis Info,Vol.36,No.3,June 30,2023 263慢性乙型肝炎病毒感染者低病毒血症的研究现状代 玉，郭 楠，黄 磊，姚雅萍 摘要 低病毒血症（low-level viremia,LLV）通常定义为患者血清 HBV DNA 水平低于 2000 IU/ml 且高于检测下限。核苷（酸）类似物如恩替卡韦、富马酸丙酚替诺福韦及富马酸替诺福韦二吡呋酯等，已被证明可降低肝脏相关并发症的风险，并可阻止甚至逆转疾病进展。但是近年研究发现，部分 HBV 感染者即使长期接受抗病毒治疗仍会有 LLV，并影响其
2、预后，主要表现为促进肝硬化进展以及增加肝细胞癌发生的风险。因此，我国专家认为对于抗病毒治疗 1 年以上但仍存在 LLV的慢性 HBV 感染者，应及时调整治疗方案。本文在总结 LLV 的定义、流行病学特征、可能发生的原因、临床危害及应对策略等方面的相关内容进行综述，以供临床医师参考。关键词 低病毒血症；HBV DNA；核苷酸类似物；HBV 感染；抗病毒治疗 中国图书资料分类号 R512.62 文献标志码 A 文章编号 1007-8134(2023)03-0263-05DOI:10.3969/j.issn.1007-8134.2023.03.014Research status of low-le
3、vel viremia in chronic hepatitis B virus infectionDai Yu,Guo Nan,Huang Lei,Yao Yaping*Cardiac Surgery,The Second Hospital of Dalian Medical University,116023,China*Corresponding author,E-mail:AbstractLow-level viremia(LLV)is a term used to describe HBV-DNA levels that are higher than the lower limit
4、 of detection but lower than 2000 IU/ml.Nucleos(t)ide analogues(Nas)such as Entecavir(ETV),Tenofovir alafenamide fumarate(TAF)and Tenofovir disoproxil fumarate(TDF)have been shown to reduce the risk of liver-related complications and to stop or even reverse disease progression.However,recent researc
5、h has revealed that some HBV-infected individuals still retain LLV even after long-term antiviral therapy,which adversely impacts disease prognosis,mostly by promoting cirrhosis progression and increasing hepatocellular carcinoma risk.Therefore,practitioners should modify the therapy program in due
6、course for individuals with chronic HBV who still have LLV even after over 1 year of antiviral treatment,according to Chinese experts.This review offers clinicians with a concise summary of the definition,epidemiology,potential causes,harm to infected individuals,and coping strategies of LLV,to aid
7、in the management of chronic hepatitis B.Key wordslow-level viremia;HBV DNA;nucleos(t)ide analogues;hepatitis B virus infection;antiviral therapy 基金项目 援非传染病防治专项（HBV2018W130）；国家自然科学基金面上项目（81772185）作者单位 116023，大连医科大学附属第二医院心外科（代玉）；100039 北京，解放军总医院第五医学中心感染病医学部感染性疾病科（郭楠、黄磊）；510515 广州，南方医科大学第二临床医学院（黄磊、姚雅萍
8、）；100853 北京，解放军医学院（郭楠、黄磊）通信作者 姚雅萍，E-mail: HBV 感染呈世界性流行，全球约有 2.96 亿人为慢性 HBV 感染者1，其中约 25%死于肝脏相关并发症2，因此慢性 HBV 感染仍是全球肝病相关死亡的主要原因，如不进行干预，预计到 2035 年因 HBV 感染导致的死亡人数将达到 114 万的峰值1。慢性 HBV 感染根据自然病程一般可划分为 4 期，即免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再活动期3。HBV 感染的自然史与宿主的免疫状态密切相关，直接影响抗病毒治疗效果。已有研究证明使用高耐药屏障的核苷（酸）类似物 nucleos(t)ide analog
9、ues,NAs 如恩替卡韦（entecavir,ETV）、富马酸丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide fumarate,TAF）及富马酸替诺福韦二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate,TDF）可以有效地抑制 HBV 复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和阻断肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）和其他并发症的发生4。然而，即使长期接受高效抗病毒治疗，仍有部分患者会出现肝脏相关并发症，尤其是 HCC。其原因之一可能与低病毒血症（low-level viremia,LLV）有关，即
10、：尽管进行了有效的抗 HBV 治疗，部分患者仍可持续或间歇在血清中检测到低水平的 HBV复制。目前，LLV 所带来的问题日益凸显，但国内外对 LLV 患者研究仍然有限，且结论不一致。有研究表明LLV与患者不良预后之间没有关联5，但更多的研究发现 LLV 存在短期或者长期的临床危害4-14，主要表现为肝纤维化、肝硬化进展，甚至是 HCC 的发生。故明确 LLV 的定义、流行病学特征、临床预后、可能的发生原因以及应对策略已成为当前研究的热点和难点问题。1 LLV 的定义 目前，一些研究团队已对 LLV 进行了定义。例如，Kim 等6进行的单中心回顾性队列研究中，将 LLV 定 义 为 HBV DN
11、A 2000 IU/ml，但高于检测下限（9 IU/ml）。Kim 等4的另一项研究发现，部分患者在随访期间可出现持 传染病信息 2023 年 6 月 30 日 第 36 卷 第 3 期 Infect Dis Info,Vol.36,No.3,June 30,2023 264续或间歇的 LLV。他们将 HBV DNA 持续保持在 12 1999 IU/ml 之间定义为持续性 LLV，间歇处于此区间之内的，称为间歇 LLV。在 Li等10的 研 究 中，将 LLV 的 HBV DNA 水 平 定义于 20 2000 IU/ml 之间，并也进一步分为了持续或间歇性的 LLV。Sun 等7研究中明确
12、表示 LLV 为可检测到的 HBV DNA 2000 IU/ml（检测下限为 100 IU/ml）。在美国肝病研究协会（American Association for The Study of Liver Diseases,AASLD）（2018）更 新 的 指 南 中，将 LLV 定义为患者的 HBV DNA 2000 IU/ml（检测下限为 10 IU/ml）8。因此，目前国际上对 LLV 定义的检测上限大体相同，而检测下限的差异可能与检测方法的灵敏度不一致有关，范围大多在 9 20 IU/ml 之间。另外，随着 HBV检测方法灵敏度的提高，一些研究还进一步将LLV 分为 LLV 和极低
13、病毒血症（very low-level viremia,VLLV）16。例如，在 Shi 等9的研究中将 VLLV 定义为 HBV DNA 20 IU/ml，但使用更高灵敏 PCR（AASLD 2018 推荐检测下限为5 10 IU/ml）仍可检出。在一项评估真实世界中长期 NAs 治疗期间残留病毒血症的临床相关性研究中，将 VLLV 定义为常规 PCR（检测下限60 80 IU/ml）检测不到的 HBV DNA，但使用高度敏感的实时 PCR（EASL 指南检测下限为10 20 IU/ml）则可检出11。综上所述，对于患者血清 HBV DNA 2000 IU/ml 且检测下限定义为 LLV，这
14、一概念被广泛接受和使用，但VLLV 定义仍需明确。2 LLV 的流行病学特征 随着核酸检测灵敏度的提高，HBV DNA检测下限越来越低，既往常规检测方法下 HBV DNA 阴性的这部分患者，实际上体内可能仍存在LLV，而文献表明 LLV 会促进患者肝纤维化进展，甚至是 HCC 的发生12。所以了解 LLV 的流行病学特征，并将 LLV 患者与 HBV DNA 阴性的这部分慢性乙型病毒性肝炎（chronic viral hepatitis B,CHB）患者区分开来，对 LLV 的治疗干预有重要意义。有研究报道，大约 20%接受 Nas 治疗的患者存在 LLV14。韩国的一项回顾性研究显示，在对
15、565 例新诊断为 HCC 的慢性 HBV 感染者的随访当中，有 39.0%患者（221 例）存在 LLV6。另一项关于评估 LLV 肝硬化代偿患者长期预后的研究中，385 例随访患者中有 49%的患者（188例）检测出 LLV12。Kim 等4在接受 ETV 单药治疗的 875 例慢性 HBV 感染者的回顾性队列研究中发现，有 43.1%患者（377 例）出现 LLV。Lee 等5评估了 LLV 对 HCC 发展、死亡率和肝硬化并发症的影响，发现有 240 例患者（26.8%）检出 LLV。在香港一项招募了 104 例慢性 HBV感染者（52 例 HCC 患者和 52 例非 HCC 对照组）
16、的对照研究中，常规核酸检测结果显示所有患者HBV DNA 均阴性，然而使用更灵敏的核酸检测方法检测相同血清样本时（检测下限从常规测定的 20 IU/ml 降至 10 IU/ml）发现，61.5%的 HCC患者和 34.6%的非 HCC 患者可检测到血清 HBV DNA19。因此尽管NAs具有明显的病毒抑制作用，但仍有很大比例的慢性 HBV 感染者通过更敏感的检测方法检测到持续或间歇的 LLV，而有研究明确表示 LLV 的肝硬化患者发生 HCC 的风险增加，及时进行抗病毒治疗是更好的选择28。此外，我国专家于 2022 年提出了扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见29，明确指出对于 HBsAg阳性者，包括正在接受抗病毒治疗的 CHB 患者，应采用高敏实时定量 PCR 检测 HBV DNA（检测下限为 10 20 IU/ml）。所以采取高精度检测方法动态监测慢性 HBV 感染者的 HBV DNA 水平，及时识别此类患者，对于尽早干预、改善预后可能是有益的。3 LLV 的临床预后 HBV 是一种嗜肝 DNA 病毒，即使长期接受抗病毒治疗，目前仍然没有完全消除 LLV 患者肝脏相关并发症的风险
