1、细胞因子细胞因子 Cytokine 细胞因子概念细胞因子概念 由机体各种细胞分泌的具有调控细胞生长分化、由机体各种细胞分泌的具有调控细胞生长分化、调节免疫功能和生理活性并参与病理反应的小分调节免疫功能和生理活性并参与病理反应的小分子蛋白质子蛋白质。细胞因子研究历史细胞因子研究历史 19571957年，发现干扰素（年，发现干扰素（IFNIFN）19691969年，提出淋巴因子（年，提出淋巴因子（lymphokinelymphokine）的概念的概念 19741974年，定名细胞因子（年，定名细胞因子（cytokinecytokine）近十余年近十余年,细胞因子发展迅猛细胞因子发展迅猛,现已发现几
2、十种细胞因现已发现几十种细胞因子，并形成研究细胞因子的专门学说子，并形成研究细胞因子的专门学说细胞因子学细胞因子学 细胞因子的种类细胞因子的种类 1 1、白细胞介素、白细胞介素(Interleukin,IL)Interleukin,IL)2 2、集落刺激因子、集落刺激因子(Colony stimulating factor,Colony stimulating factor,CSF)CSF)3 3、干扰素、干扰素(Interferon,IFN)Interferon,IFN)4 4、肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF)Tumor necrosis fa
3、ctor,TNF)5 5、趋化因子、趋化因子(Chemokine)Chemokine)6 6、生长因子、生长因子(Growth factor)Growth factor)白细胞介素白细胞介素(Interleukin,IL)Interleukin,IL)国际统一命名的、介导白细胞间相互作用的细胞因子，包括ILIL-1 1 ILIL-2626 集落刺激因子集落刺激因子(Colony stimulating factor,Colony stimulating factor,CSF)CSF)刺激造血细胞形成细胞集落,参与造血功能的细胞因子称为集落刺激因子,如GMGM-CSF,GCSF,G-CSF,MC
4、SF,M-CSF,Epo,Tpo,CSF,Epo,Tpo,等等 干扰素干扰素(Interferon,IFN)Interferon,IFN)抵抗病毒的感染,干扰病毒的复制的细胞因子，包括IFNIFN,IFN,IFN,(I,(I型型););IFNIFN(II(II型型)肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF)Tumor necrosis factor,TNF)可直接诱导肿瘤细胞凋亡凋亡的细胞因子,包括TNF,TNF(LymphotoxinLT）,FASL,CD70L,CD30L,CD40L,OX40L,TRAIL(TNF related apoptosis-i
5、nducing ligand)等 趋化因子趋化因子(Chemokine)Chemokine)具有趋化作用的细胞因子,能吸引免疫细胞到免疫应答局部,参与免疫调节和免疫病理反应。分为CXC,CC,C,CX3CCXC,CC,C,CX3C亚家族亚家族 生长因子生长因子(Growth factor)Growth factor)对各种细胞具有促生长作用的细胞因子，如表皮生长因子，胰岛素样生长因子，血管内皮细胞生长因子等。转化生长因子转化生长因子-(transforming growth factor(transforming growth factor-)目前发现至少有25种，是一类对免疫细胞及上皮细胞有
6、广泛抑制作用的细胞因子。表表7-8：人：人CXC家族趋化因子的来源及作用的靶细胞家族趋化因子的来源及作用的靶细胞 趋化因子趋化因子 来源来源 靶细胞靶细胞 IL-8 M,T,EP,EC N,T,Ba ENA-78 EC,Platelests N GCP-2 Osteosarcoma cells N GRO-(MGSA)M,EC,Tumor cells N GRO-(MIP-2)MC,CM,ME N GRO-(MIP-2)MC,CM,ME N IP-10 M,F,EC Activated T,TIL MIG M Activated T,TIL NAP-2 Platelets N,Ba PF-4
7、Platelets F,Ec BLC Spleen,lymph node B,T,M SDF-1 Stromal cells T,CD34+Cells 趋化因子趋化因子 来源来源 靶细胞靶细胞 Eotaxin Lung,Heart,EC E,Ba Hcc-1 Spleen,Liver,BM M,HPC 1-309/TCA-3 T,MC M,N,Ba LARC Liver,lung L MCP-1 F,M,L,EC,EP,Tumor cell lines M,T,E,Ba,NK,M,T,E,Ba,NK MCP-2 MCP-3 lines Lung,Colon,Intestine M,T,E,Ba
8、,NK N,DC MCP-4 MCP-5(murine only)M,Lymph Node,Lung M,T,E Macrophage cell line B,T MRP-2(murine only)Macrophage cell line B,T 表表7-9。CC家族趋化因子的来源及作用的靶细胞家族趋化因子的来源及作用的靶细胞 6Ckine/SLC Lymphoid T,Thymocytes MIP-1 F,M,L,N,E,MC,M,T,N,Ba,E,MC,NK,DC,NK MIP-1 F,M,L,N,MC Tumor cell lines MIP-3/ELC Thymus,Lymph no
9、des L RANTES F,M,T,ME,Various cell lines MC,DC CK8/MPIF-1 Liver,lung,bone marrow T,M,N Exdous-2 Lymph node tissues T NCC/LEC liver In research CK6/MPIF-2/eotaxin-2 Monocyte,T lymphocyte T,N LMC In disease condition L,M TARC Thymus T 细胞因子的产生细胞因子的产生 正常细胞正常细胞 如活化的淋巴细胞如活化的淋巴细胞、活化的单核活化的单核/巨噬细巨噬细胞胞、NKNK细胞
10、细胞、成纤维细胞成纤维细胞、上皮细胞上皮细胞、内内皮细胞等皮细胞等。Th1 Th2 细胞因子分泌细胞因子分泌 IL-2,IFN,TNF,IL-3,GM-CSF,TNF IL-4,IL-5,IL-6,IL-9,IL-10,IL-13,GM-CSF,TNF 免疫应答免疫应答 细胞免疫细胞免疫,迟发性变态反应迟发性变态反应 体液免疫体液免疫,速发型变态反应速发型变态反应 免疫防御免疫防御 HIV感染感染,疟疾疟疾(早期抵抗作用早期抵抗作用),结结核病核病(保护作用保护作用)疟疾疟疾(晚期抵抗作用晚期抵抗作用),妊娠妊娠(胚胎保胚胎保护护)免疫病理效应免疫病理效应 自身免疫性脑脊髓炎自身免疫性脑脊髓炎
11、,I型糖尿病型糖尿病,自自身免疫性甲状腺疾病身免疫性甲状腺疾病,急性移植排急性移植排斥斥,类风湿关节炎类风湿关节炎,多发性硬化症多发性硬化症,习习惯性流产惯性流产 HIV感染进展至感染进展至AIDS，结核结核(加重加重病程病程)，慢性移植物抗宿主反应慢性移植物抗宿主反应,哮哮喘喘,春季结膜炎春季结膜炎,系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 肿瘤细胞肿瘤细胞 如如JurkatJurkat细胞、骨髓瘤细胞等。细胞、骨髓瘤细胞等。基因工程技术基因工程技术 从工程细胞如大肠杆菌、酵母菌等产生重从工程细胞如大肠杆菌、酵母菌等产生重组细胞因子。组细胞因子。细胞因子结构与功能特点细胞因子结构与功能特点 1 1、小分
12、子蛋白，单链或双链，多含糖基 2、量微而活性强 3、通过与细胞因子受体结合而发挥效应 4、旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine）;局部、细胞分泌细胞因子仅几天,半衰期很短,短时效应 5、一种-多种,多效性,多相性；网络性效应 6、生理调节、病理反应；主要与机体免 疫调节、造血功能、炎症反应等有关 通过与细胞因子受体结合而发挥效应通过与细胞因子受体结合而发挥效应 旁分泌旁分泌(paracrine)或自分泌或自分泌(autocrine）,多相性、多相性、网络性效应网络性效应 细胞因子受体细胞因子受体 免疫球蛋白超家族（免疫球蛋白超家族（IgsF）造血细胞因子受体超家族（造血细胞
13、因子受体超家族（HCKRsF）趋化因子受体超家族（趋化因子受体超家族（ChRsF）TFN受体超家族（受体超家族（TNFRsF）IFN受体家族受体家族 结构特征结构特征 膜外区均序列膜外区均序列同同源、结构相似于源、结构相似于EpoR,即膜外即膜外N端含端含4 4个高度保守个高度保守Cys,近膜侧含近膜侧含 1 1个个Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser(WSXWS)(WSXWS)的基序的基序 成员成员 a a.IL-2R,、IL-3R、IL-4R、IL-5R、IL-7R、IL-9R、GM-CSFR、EpoR；均含均含1 个个 EpoR区区 b.IL-6R、IL-11R、G-CSFR、G-CS
14、FR、gp130 均含一个均含一个IGSF和和1个个EpoR区区 c.LIFR,含含2个个EpoR区区 d.CNTFR,含含1个个IGSF区和区和1个个 EpoR区区GPI 连连 接受体接受体 造血细胞因子受体超家族造血细胞因子受体超家族 免疫球蛋白超家族（免疫球蛋白超家族（IgsFIgsF）结构特征结构特征 胞外均有一个或多个胞外均有一个或多个IgIg样结构域样结构域 成员成员 按结构和信号转导途径不同分为以下类型：按结构和信号转导途径不同分为以下类型：a.IL-1RtI(CD121a)、IL-RtII(CD121b);胞外含胞外含3 3 个个C C2 2样区样区,胞内有丝氨酸胞内有丝氨酸/
15、苏氨酸磷酸化位点苏氨酸磷酸化位点 b.IL-6R 链链(CD126)、gp130(CD130)、G-CSFR；胞外胞外N端含端含1 1个个C C2 2样区样区，近膜侧含近膜侧含EPOEPO结构域结构域，胞外区还含胞外区还含2 2-4 4个纤粘连素结构域个纤粘连素结构域，胞内含酪胞内含酪 氨酸磷酸化位点氨酸磷酸化位点 c.M-CSFR(CD115)、SCFR(CD117)、PDGFR、FGFR；胞外胞外5 5个个Ig样区样区,在近膜侧为在近膜侧为1 1个个V样区，样区，余均为余均为C2样区二聚体，胞内含样区二聚体，胞内含PTK TNFR超家族超家族 结构特征：结构特征：a.I I 型跨膜蛋白，存
16、在膜型和分泌型二种活性形式型跨膜蛋白，存在膜型和分泌型二种活性形式 b.b.同源序列同源序列:胞外区有胞外区有1 1-6 6个由富含半胱氨酸的基序个由富含半胱氨酸的基序 形成形成“配体结合区域配体结合区域”；胞内同源序列即；胞内同源序列即“死亡结构死亡结构域域”c.c.功能形式：稳定三聚体功能形式：稳定三聚体 成员成员 TNFRI/II、LF R、Fas、CD27、CD30、CD40、CD134、CD137/4-IBB、LNGFR、TRAMP、DR2、DR4、DR5、DcR2、DcR1、OPG 趋化因子受体超家族趋化因子受体超家族(ChRsF)ChRsF)结构特征结构特征 属于有属于有7 7个穿膜区的个穿膜区的G蛋白偶联受体蛋白偶联受体G-binding protein coupled receptor,G-PCR)。又称又称7个穿膜区受体超家族个穿膜区受体超家族。成员成员 a.CXCR1-4 b.CCR1-8 c.CX3CR 表表7-10：CC家族趋化因子受体及与其相作用配体家族趋化因子受体及与其相作用配体 趋化因子受体趋化因子受体 配体配体 CC Receptors CCR1 MI
