1、胃动力药和止吐药 小组成员：小组成员：胃肠道的主要功能是什么？消化食物消化食物，提供维持生提供维持生命的营养命的营养 胃病 我国胃病的发病率为我国胃病的发病率为7 7%-1010%，居世界之首居世界之首 所谓胃病所谓胃病，是许多病的统称是许多病的统称。它们有相似的症状它们有相似的症状，如上腹如上腹胃脘部不适胃脘部不适，疼痛疼痛、饭后饱胀饭后饱胀、暖气暖气，返酸返酸，甚至恶心甚至恶心、呕吐等等呕吐等等，临床上常见的胃病有急性胃炎临床上常见的胃病有急性胃炎，慢性胃炎慢性胃炎，胃胃溃疡溃疡，十二指肠溃疡十二指肠溃疡、胃十二指肠复合溃疡胃十二指肠复合溃疡、胃息肉胃息肉，胃胃结石结石，胃的良恶性肿瘤胃的
2、良恶性肿瘤，还有胃粘膜脱垂症还有胃粘膜脱垂症，急性胃扩张急性胃扩张，幽门梗阻等幽门梗阻等。正常的胃肠运动：正常的胃肠运动：在中枢神经系统的调控下在中枢神经系统的调控下，由交感和副交感神经系统由交感和副交感神经系统，脑脑-肠轴以及平滑肌细胞相互协调来维持肠轴以及平滑肌细胞相互协调来维持 功能异常功能异常 按药物作用靶点分为：改善胃肠动力药和作用于脑按药物作用靶点分为：改善胃肠动力药和作用于脑-肠轴肠轴 改善胃肠动力药 多巴胺制剂多巴胺制剂 胃动素激动剂胃动素激动剂 CaCa2 2+阻滞剂阻滞剂 胆囊收缩素胆囊收缩素（CCK)CCK)拮抗剂拮抗剂 阿片激动剂阿片激动剂 作用于脑-肠轴 调节内脏敏感
3、性的调节内脏敏感性的5 5-HTHT相关知己相关知己 促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂 速激肽受体拮抗剂速激肽受体拮抗剂 三环类镇静药三环类镇静药 选择性选择性5 5-HTHT再摄取抑制剂再摄取抑制剂 第一节第一节 胃动力药胃动力药 一、多巴胺一、多巴胺D2D2受体拮抗剂受体拮抗剂 二、二、5 5-HT3HT3受体激动剂受体激动剂 第二节第二节 止吐药止吐药 一、作用机制和分类一、作用机制和分类 二、二、5 5-HT3HT3受体拮抗剂受体拮抗剂 主要参考文献主要参考文献 胃动力药和止吐药胃动力药和止吐药 第一节、胃动力药（prokinetics)概念：概念：促动力药
4、促动力药，是促使胃肠道内容物向前移动的药是促使胃肠道内容物向前移动的药 临床：临床：胃肠道动力障碍的疾病胃肠道动力障碍的疾病，包括反流症状包括反流症状，反流性食管炎反流性食管炎，消化不良消化不良，肠梗阻等肠梗阻等 类别：类别：多巴胺多巴胺D D2 2受体拮抗剂甲氧氯普胺受体拮抗剂甲氧氯普胺（metoclopramide),),外外周性多巴胺周性多巴胺D D2 2受体拮抗剂多潘立酮受体拮抗剂多潘立酮（domperidone),),通过通过乙酰胆碱起作用的伊托必利乙酰胆碱起作用的伊托必利（itopride)和莫沙必利和莫沙必利（mosapride)一、多巴胺D D2 2受体拮抗剂-甲氧氯普胺 甲氧
5、氯普胺甲氧氯普胺（metoclopramide)中枢性和外周性多巴胺中枢性和外周性多巴胺D D2 2受体拮受体拮抗剂抗剂，具有促动力和止吐作用具有促动力和止吐作用。适应症：适应症：改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率瘫的胃排空速率 非溃疡性消化不良非溃疡性消化不良 止吐药止吐药 慢性功能的消化不良包括恶心慢性功能的消化不良包括恶心，呕呕吐吐 肿瘤化疗放疗所引起的呕吐肿瘤化疗放疗所引起的呕吐 本品易通过血脑屏障和胎盘屏障，有中枢神经本品易通过血脑屏障和胎盘屏障，有中枢神经 系统的副作用（锥体外系症状），常见嗜睡，系统的副作用（锥体外系症状），常见嗜睡，倦怠，
6、孕妇，哺乳期妇女，儿童，老年人慎用倦怠，孕妇，哺乳期妇女，儿童，老年人慎用 二、外周性多巴胺D D2 2受体拮抗剂-多潘立酮 白色粉末白色粉末，几乎不溶于水几乎不溶于水，溶溶于二甲基甲酰胺于二甲基甲酰胺（DMFDMF），微溶微溶于乙醇和甲醇于乙醇和甲醇 口服吸收口服吸收，生物利用度约生物利用度约1515%，几乎全在肝内代谢几乎全在肝内代谢，半衰期为半衰期为8 8h h.极性大极性大，不能透过血脑屏障不能透过血脑屏障。可促进上胃肠道的蠕动和张力可促进上胃肠道的蠕动和张力恢复正常恢复正常，促进胃排空促进胃排空，增加增加胃窦和十二指肠肠运动胃窦和十二指肠肠运动，协调协调幽门的收缩幽门的收缩，增强食道
7、的蠕动增强食道的蠕动和食道下端括约肌的张力和食道下端括约肌的张力（胃胃动力和止吐动力和止吐）不良反应较轻，副作用有口干，不良反应较轻，副作用有口干，腹泻，皮疹，孕妇及腹泻，皮疹，孕妇及 1岁以下婴儿慎用岁以下婴儿慎用 多巴胺多巴胺D2受体拮抗受体拮抗 胆碱脂酶抑制胆碱脂酶抑制 M 西沙必利西沙必利(Cisapride)(Cisapride)OHNONOFClH2NOcisapride苯甲酰胺的衍生物苯甲酰胺的衍生物 分子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶环的同侧，故为顺式分子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶环的同侧，故为顺式 哌啶环上的碳原子（哌啶环上的碳原子（C3C3，C4C4）均有手性，有四个光学异
8、构体）均有手性，有四个光学异构体 药用其顺式的两个外消旋体药用其顺式的两个外消旋体 适应症适应症 胃轻瘫综合症、胃胃轻瘫综合症、胃-食管反流、假性肠梗阻导致的推进性蠕动不足和胃肠食管反流、假性肠梗阻导致的推进性蠕动不足和胃肠内容物滞留、慢性便秘主要代谢途径为氮上的去烃基化反应和芳环上的内容物滞留、慢性便秘主要代谢途径为氮上的去烃基化反应和芳环上的羟基化反应，得到去烃基西沙必利和羟基西沙必利。羟基化反应，得到去烃基西沙必利和羟基西沙必利。西沙必利能促进食管、胃、小肠直至结肠的运动，对绝大多数类型的胃西沙必利能促进食管、胃、小肠直至结肠的运动，对绝大多数类型的胃轻瘫有效，对反流病有效，广泛地用于各
9、种以胃肠动力障碍为特征的疾轻瘫有效，对反流病有效，广泛地用于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病。病。西沙必利经细胞色素西沙必利经细胞色素P P-450450中的中的3A43A4进行氧化代谢，如与其他进行氧化代谢，如与其他CYP3A4CYP3A4抑制抑制剂合用，会抑制西沙必利的代谢，使其血浆水平显著升高，发生剂合用，会抑制西沙必利的代谢，使其血浆水平显著升高，发生QTQT间期间期延长等严重心脏不良反应。虽与西沙必利结构相似，同为苯酰胺衍生物延长等严重心脏不良反应。虽与西沙必利结构相似，同为苯酰胺衍生物和具有相似的药理作用机理，与西沙必利不同的是本品选择作用于上消和具有相似的药理作用机理，与西沙必利不
10、同的是本品选择作用于上消化道，对结肠运动无影响；特别是与多巴胺化道，对结肠运动无影响；特别是与多巴胺D2D2受体无亲和力。肾上腺素受体无亲和力。肾上腺素受体和毒蕈碱受体均无亲和力，故不良反应较少；无因多巴胺受体和毒蕈碱受体均无亲和力，故不良反应较少；无因多巴胺D2D2受体拮受体拮抗导致的椎体外系反应和催乳素分泌增多的副作用，耐受性好。抗导致的椎体外系反应和催乳素分泌增多的副作用，耐受性好。药理药理 口服后，在胃肠道被迅速吸收，在肝内发生首过效应；口服后，在胃肠道被迅速吸收，在肝内发生首过效应；90%90%以上的剂量以代谢形式从尿和粪便中近等量排出；以上的剂量以代谢形式从尿和粪便中近等量排出；消
11、除半衰期在消除半衰期在710h710h主要代谢途径为氮上的去烃基化反应和芳环上的主要代谢途径为氮上的去烃基化反应和芳环上的羟基化反应羟基化反应 不良反应不良反应 其无锥体外系、催乳素释放及胃酸分泌等不良反应。但在该品其无锥体外系、催乳素释放及胃酸分泌等不良反应。但在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙必利能延长心脏上市后的不良反应监测中，发现西沙必利能延长心脏QTQT间期，间期，可导致罕见的、可危及生命的心室心律失常。可导致罕见的、可危及生命的心室心律失常。OHNONHClH2NOOHNONOFClH2NOOH去烃基西沙必利 羟基西沙必利 莫沙必利（莫沙必利（MosaprideMosaprid
12、e）药理药理 促进乙酰胆碱的释放，刺激胃肠道而发挥促动力作用，但不影响胃酸的分泌促进乙酰胆碱的释放，刺激胃肠道而发挥促动力作用，但不影响胃酸的分泌 口服后吸收迅速，在胃肠道及肝、肾局部组织中浓度较高，半衰期为口服后吸收迅速，在胃肠道及肝、肾局部组织中浓度较高，半衰期为2 2小时小时 在肝中由细胞色素在肝中由细胞色素P P-450450中的中的CYP3A4CYP3A4酶代谢，其主要代谢产物为脱酶代谢，其主要代谢产物为脱4 4-氟苄基莫氟苄基莫沙必利，后者具有沙必利，后者具有5 5-HT3HT3受体阻断作用。受体阻断作用。适应症适应症 功能性消化不良伴有胃灼热、嗳气、恶心、呕吐、早饱、上腹胀、上腹
13、痛等消化道功能性消化不良伴有胃灼热、嗳气、恶心、呕吐、早饱、上腹胀、上腹痛等消化道症状症状 胃食管反流性疾病、糖尿病性胃轻瘫及胃部分切除患者的胃功能障碍促进乙酰胆碱胃食管反流性疾病、糖尿病性胃轻瘫及胃部分切除患者的胃功能障碍促进乙酰胆碱的释放，刺激胃肠道而发挥促动力作用，从而改善功能性消化不良患者的胃肠道症的释放，刺激胃肠道而发挥促动力作用，从而改善功能性消化不良患者的胃肠道症状，但不影响胃酸的分泌状，但不影响胃酸的分泌 伊托必利（伊托必利（ItoprideItopride）OONHOONitopride 药理药理 口服吸收完全迅速，血浆峰浓度（口服吸收完全迅速，血浆峰浓度（C Cmaxmax
14、）约为）约为0.730.73 g/mLg/mL，与剂量呈线性关系，与剂量呈线性关系 相对生物利用度为相对生物利用度为60%60%，不受进食的影响，不受进食的影响 主要经肝脏黄素单氧化物酶途径，其二甲氨基基团发生代谢，包括主要经肝脏黄素单氧化物酶途径，其二甲氨基基团发生代谢，包括N N2 2去甲基、脱氨去甲基、脱氨基和氧化反应形成羧酸及基和氧化反应形成羧酸及N N2 2氧化物形式氧化物形式 因不依赖于细胞色素因不依赖于细胞色素P P-4545代谢，故与其他药物合用时，不会发生药物代谢方面的相代谢，故与其他药物合用时，不会发生药物代谢方面的相互作用互作用 莫沙必利（莫沙必利（MosaprideMo
15、sapride）ONFNHOOClH2NMosapride OHNONOFClH2NOcisapride比较 同为苯酰胺衍生物，具有相似的药理作用机理同为苯酰胺衍生物，具有相似的药理作用机理 选择作用于上消化道，对结肠作用无影响选择作用于上消化道，对结肠作用无影响 与与多巴胺多巴胺D D2 2受体受体，肾上腺素受体和毒蕈碱受体均无亲和力，故不良反应较少，肾上腺素受体和毒蕈碱受体均无亲和力，故不良反应较少 无因多巴胺无因多巴胺D D2 2受体拮抗导致的椎体外系反应和催乳素分泌增多，耐受性好受体拮抗导致的椎体外系反应和催乳素分泌增多，耐受性好 分子结构优化，克服了心脏副作用分子结构优化，克服了心脏
16、副作用 强效、选择性强效、选择性5 5-HTHT4 4受体激动剂受体激动剂 伊托必利 伊托必利作用机制伊托必利作用机制 刺激胃部运动，促进胃排空刺激胃部运动，促进胃排空 增加下食管括约肌压力增加下食管括约肌压力 加速结肠转运加速结肠转运 Iwanaga Y,et al.Jpn J Pharmacol 1996;71:129-37.增加增加 乙酰胆碱浓度乙酰胆碱浓度 拮抗副交感神经末拮抗副交感神经末梢多巴胺梢多巴胺D2D2受体受体 增加乙酰胆碱的释增加乙酰胆碱的释放放 抑制胃肠道平滑肌胆抑制胃肠道平滑肌胆碱酯酶碱酯酶 减少乙酰胆碱的降解减少乙酰胆碱的降解 不良反应少不良反应少 伊托必利其在中枢神经系统分布少，无锥体外系副作用，也无致室性心律失常作用伊托必利其在中枢神经系统分布少，无锥体外系副作用，也无致室性心律失常作用及其他严重药物不良反应和实验室异常及其他严重药物不良反应和实验室异常 在在3030倍西沙必利的剂量下不会导致倍西沙必利的剂量下不会导致QTQT间期延长和室性心律失常间期延长和室性心律失常 为力苏可通过拮抗副交感神经末梢多巴胺为力苏可通过拮抗副交感神经末梢多巴胺D2D2受体，
