1、基金项目：国家自然科学基金青年基金资助项目（）；河南省自然科学基金优秀青年基金项目（）作者简介：刘雨晨（），女，硕士在读，主要从事妇科肿瘤相关研究。：通信作者：任芳（），女，副教授，副主任医师，主要从事妇科肿瘤、盆底疾病、妇科内分泌疾病等相关研究。：女性肾移植后新发生殖系统癌前病变及恶性肿瘤的临床分析刘雨晨，任 芳，温 静，海盼盼，曹 媛，李改玲，孙芳芳，韩 品（郑州大学第一附属医院妇科，河南 郑州）摘要 目的 探讨女性接受肾移植后新发生殖系统癌前病变及恶性肿瘤的临床特点、诊疗及预后情况。方法 收集郑州大学第一附属医院 年 月至 年 月进行肾移植女性患者的资料，回顾性分析并总结患者的一般资料，
2、术后免疫治疗方案，术后新发生殖系统癌前病变及恶性肿瘤的特点、诊疗及预后情况。结果 肾移植后新发恶性肿瘤共 例（），其中生殖系统 例。新发生殖系统癌前病变 例。例患者均接受相应治疗。术后随访至今，所有患者均存活，例患者肿瘤复发。结论 女性肾移植后生殖系统癌前病变及恶性肿瘤发病率比普通人群显著增高，尤其是人乳头瘤病毒感染相关病变。治疗原则是在保证肾功能的基础上控制恶性肿瘤进展，并辅以手术及放、化疗等综合治疗。术后需严密随访，对于高危人群在移植前就应进行相关肿瘤预警的检测。关键词 肾移植；宫颈上皮内瘤变；宫颈癌；卵巢癌；子宫内膜癌：中图分类号 文献标识码 文章编号 （），（，），（），；肾移植是泌尿
3、系统病变患者挽救生命的重要手段之一，移植术后的长期生存受到多种因素制约，如心血管疾病，感染、移植物失功能等。近年来，随着手术方式的改进及新型药物的研发，肾移植患者生存期显著延长，移植后新发恶性肿瘤成为患者死亡的重要原因之一。但国内外对肾移植后新发生殖系统肿瘤的报告较少，本文回顾性分析了 例肾移植后新发生殖系统癌前病变及恶性肿瘤患者的病例资料及预后情况，以探讨此类人群的临床特点及影响预后的因素。资料与方法 一般资料 收集 年 月至 年 月于郑州大学第一附属医院进行肾移植女性患者的资料，排除术前合并恶性肿瘤或术后失访者，共 例，进一步排除移植术后新发非生殖系统良恶性病变者，共 例新发生殖系统癌前病
4、变及 例新发生殖系统恶性肿瘤患者纳入本组研究，例患者均因终末期肾病进展至尿毒症行同种异体肾移植术，手术过程顺利。术后均接受泼尼松 吗替麦考酚酯 他克莫司三联免疫抑制疗法，并根据血药浓度、免疫状态、血肌酐下降情况、尿量综合调整用药方案。方法 查阅病例收集患者基本资料并进行电话随访，追踪病例完整诊疗及随访情况，对以下数据进行收集和分析：）患者接受肾移植的年龄，肿瘤家族史，肾移植手术情况；）移植术后患者免疫抑制药物服用情况；）新发生殖系统癌前病变及恶性肿瘤发生时间，具体类型，分期，诊疗经过及预后情况。随访截止时间为 年 月 日或死亡。结果肾移植后经影像学及组织学证实的新发恶性肿瘤患者 例（）：泌尿系
5、肿瘤 例（），生殖系统肿瘤 例（），消化系统肿瘤 例（），血液系统肿瘤 例（），呼吸系统肿瘤 例（），乳腺癌 例（），甲状腺癌 例（），唇癌 例（）（表）。例生殖系统癌前病变患者确诊时年龄为 （）岁，肾移植术后至确诊生殖系统癌前病变的中位时间为（）个月，其中宫颈高级别鳞状上皮内病变（，）例，宫颈低级别鳞状上皮内病变（，）例。所有患者均未对免疫治疗方案进行调整（表），其中 例接受手术治疗，术后病理均提示宫颈慢性炎，例接受药物治疗。例患者随访至今：其中人乳头瘤病毒（，）完全转阴 例，例未转阴；例患者宫颈液基细胞学检查均提示无上皮内病变或恶性病变。例患者因仍在药物治疗期间暂未复查。表 新发恶性肿瘤类
6、型恶性肿瘤类型泌尿系统 输尿管癌 膀胱癌 肾癌生殖系统 宫颈癌 子宫内膜癌 卵巢癌消化系统 结肠癌 肝癌血液系统 淋巴瘤 移植后淋巴组织增殖性疾病呼吸系统（肺癌）其他 乳腺癌 甲状腺癌 唇癌 例生殖系统恶性肿瘤患者确诊时平均年龄 （）岁，移植术后至确诊恶性肿瘤的中位时间为（）个月，其中以宫颈癌最常见，共 例（）。例患者于确诊时将他克莫司调整为西罗莫司（表），随访期间根据血药浓度、血肌酐下降情况及尿量调整西罗莫司用药方案，例患者未调整免疫抑制方案。例患者均接受手术治疗，其中 例患者恶性肿瘤治疗结束后病情稳定，规律复查中；例患者因肿瘤复发接受了二次减瘤术，现规律化疗中。随访至 年 月 日，例新发生
7、殖系统癌前病变及恶性肿瘤患者均存活，中位随访时间（）个月，所有患者肾功能均在正常范围内。肿瘤基础与临床 年 月第 卷第 期表 例新发生殖系统癌前病变患者一般资料序号病变类型 亚型感染情况年龄 岁肾移植后间隔时间 月治疗是否调整免疫方案 是否转阴药物否否、宫颈锥切术否否药物否）宫颈锥切术否否宫颈锥切术否否、药物否否其他高危型宫颈锥切术否否子宫内膜非典型增生子宫及双侧输卵管切除术否是 注：）该患者现仍在用药期间，暂未复查表 例新发生殖系统恶性肿瘤患者一般资料序号病变类型分期年龄 岁肾移植后间隔时间 月治疗调整免疫方案生存时间）月宫颈癌期广泛性全子宫切除术 双侧附件切除术 非移植侧盆腔淋巴结清扫术
8、化疗 阴道后装放疗他克莫司调整为西罗莫司宫颈癌期广泛性全子宫切除术 双侧附件切除术 非移植侧盆腔淋巴结清扫术未调整宫颈癌原位癌广泛性宫颈切除术他克莫司调整为西罗莫司宫颈癌 期广泛性全子宫切除术 双侧附件切除术 非移植侧盆腔淋巴结清扫术未调整内膜癌不详子宫内膜癌全面分期术他克莫司调整为西罗莫司内膜癌 期子宫内膜癌全面分期术他克莫司调整为西罗莫司卵巢癌期卵巢癌全面分期术 肿瘤细胞减灭术 化疗他克莫司调整为西罗莫司 注：）确诊恶性肿瘤后至末次随访时间 讨论移植后新发恶性肿瘤是指器官移植术后发生的与原发病无关的恶性肿瘤，器官移植后恶性肿瘤发病率比普通人群增加了 倍，因恶性肿瘤导致的死亡率增加了 倍。不
9、同地区对移植后新发恶性肿瘤类型的报道差异较大：国外常见的移植后恶性肿瘤包括皮肤癌、消化系统恶性肿瘤、移植后淋巴组织增殖性疾病等，而国内对泌尿系统、消化系统及血液系统新发恶性肿瘤报道较多。无论国内或国外，对新发生殖系统恶性肿瘤的报道均少见。多项研究发现，接受器官移植的患者，其宫颈病变的发病率显著升高：宫颈上皮内瘤变发病率增加了 倍，宫颈癌发病率增加了 倍，但尚无研究发现移植受体患卵巢癌或子宫内膜癌的风险与普通人群之间有所差异。本研究中肾移植后新发宫颈癌 例（），新发宫颈上皮内瘤变 例（），无论是癌前病变还是恶性肿瘤均以宫颈病变多见，与文献报道相符。吴玉仙等对 例移植前无 感染的女性患者进行回顾性
10、分析发现，这部分患者移植后高危型 感染率明显高于同期无肾移植的女性。此外，普通人群的 感染通常是短暂的，中位持续时间为 个月，本研究中 例生殖系统癌前病变患者 转阴率较低，提示持续的病毒感染可能是增加肿瘤发病率的重要原因之一。器官移植后新发恶性肿瘤的发病机制尚不明确，但目前研究认为主要与服用免疫抑制药物导致机体处于免疫抑制状态以及机体免疫监视功能受损有关：）移植后因长期服用免疫抑制药物导致致瘤病毒感染的机会增加。有研究发现 相关病变在移植物功能正常时发病率较高，而当移植失败转为透析治疗时发病率有所降低，即减少或停止免疫抑制治疗后这种病毒感染在一定程度上是可逆的；）本研究中移植后至新发生殖系统恶
11、性肿瘤的中位间隔时间为（）个月，与文献报道相符，即新发恶性肿瘤多在移植术后 内发生，可能原因是移植后早期免疫抑制药物用量较大，随着机体对移植物的逐渐耐受，免疫抑制药物也随之减量，肿瘤发病风险逐渐降低；）一些免疫抑制剂本身就有促进肿瘤发展的作用，如他克莫司可上调转化生长因子 等的表达，促进肿瘤浸润及转移。因此，对免疫抑制剂方案的调整是改善预后的关键一步。既往研究表明哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂在免疫抑制的同时还有抗肿瘤的作用，。一项大型荟萃分析发现，将免疫抑制方案调整为西罗莫司可明显降低恶性肿瘤的发病率（风险比 ，可信区间 ），因此在移植后应尽早转化为以西罗莫司为主的免疫抑制方案。本研究中，例宫
12、颈癌前病变患者均未调整免疫方案，除 例未复查外，其余 例接受了药物或手术治疗的患者，治疗后 均未转阴；例恶性肿瘤患者中 例在确诊恶性肿瘤时将他克莫司调整为西罗莫司，预后均较好。然而本研究为回顾性研究，研究人群较少，恶性肿瘤均为早期患者，研究结果存在一定的局限性。总之，此类人群的免疫抑制方案应在保持稳定肾功能的基础上减慢或阻止恶性肿瘤的进展。肾移植后新发恶性肿瘤治疗方式和普通人群并无明显差异，主要包括手术，放疗及化疗等。以往经验考虑，器官移植后患者腹腔粘连程度较重，盆腔解剖结构发生改变，腹腔镜手术可能较为困难，盆腔淋巴结清扫及减瘤术常无法满意完成。本研究的 例恶性肿瘤患者中除例 外均行根治手术，
13、其中 例行腹腔镜手术，例行开腹手术，例患者均行盆腔非移植侧淋巴结的清扫，术后复查移植肾功能及盆腔影像学检查未见明显异常，这提示腹腔镜手术是可行的，且因术中出血较少，术后恢复时间较短等优点值得在临床上广泛应用。移植物常位于盆腔，近距离放疗时容易受到影响而失去功能，如联合静脉化疗则会进一步加重机体的免疫抑制。本研究中例 患者因担心移植物失功能，强烈拒绝进行盆腔外照射治疗，仅接受了阴道近距离放疗，放疗期间肾功能未见明显异常。例 及例 术后接受了紫杉醇 铂类方案辅助化疗，化疗期间未见肝肾功能明显异常，未出现化疗不耐受而导致减量现象。与此同时，免疫治疗对于这类患者也是意义不明确的：有报道肾移植后新发皮肤
14、黑色素瘤的老年女性患者在给予纳武单抗后出现了急性肾移植排斥反应，类似的还有移植后新发皮肤癌的中年女性，在接受程序性死亡受体 单克隆抗体治疗 个月时也出现了同样的急性排斥反应。总之，肾移植后新发生殖系统恶性肿瘤患者的治疗方案尚无定论，总体目标是在保证肾功能的基础上控制恶性肿瘤，用药期间应加强血清学指标的检测，及时调整治疗方案。相比于普通肿瘤患者，移植后新发恶性肿瘤患者的 生存率显著降低，且恶性肿瘤早期症状并不明显，对出现绝经后阴道出血、阴道流液、腹胀等症状的患者应引起足够的重视，并及时调整免疫抑制方案。美国妇产科医师学会和美国移植学会等多个组织都推荐对接受器官移植的患者每年进行至少一次的宫颈涂片
15、细胞学检查，必要时可联合 进一步提高筛查效能，高危人群还可在移植前进行宫颈癌疫苗的注射以降低病变风险。总之，移植术前需对患者进行严格的评估，对于特殊人群可进行相应的处理以降低恶性肿瘤发生风险，如合并林奇综合征的患者可每年行经阴道超声检查及子宫内膜活检术，存在乳腺癌易感基因突变的患者可考虑行预防性双侧附件切除术等。综上所述，肾移植后生殖系统癌前病变及恶性肿瘤发病率比普通人群显著增高，尤其是与 感染相关的子宫颈上皮内瘤变及宫颈癌等，治疗原则是在保证肾功能的基础上控制恶性肿瘤进展，同时辅以手术及放化疗等综合治疗，术后需严密随访，对于高危人群在移植前就应进行相关肿瘤预警的检测。参考文献：孙强，施林，姚
16、骏，等 肝移植术后新发结直肠癌患者腹腔镜手术体会 中华胃肠外科杂志，（）：，（）：，（）：张健，马麟麟，解泽林，等 我国肾移植术后新发恶性肿瘤总结分析 中华器官移植杂志，（）：粟大明，邓文锋，刘如敏，等 肾移植术后新发恶性肿瘤：单中肿瘤基础与临床 年 月第 卷第 期心经验 器官移植，（）：，（）：，：，（）：，（）：吴玉仙，周洋，金志军 肾移植术后免疫抑制剂治疗对人乳头瘤病毒感染及宫颈癌发生率的影响 国际妇产科学杂志，（）：韩少聪，史惠蓉，肖静文，等 人乳头瘤病毒 检测联合薄层液基细胞学检测在宫颈病变筛查中的应用价值 肿瘤基础与临床，（）：，（）：，（）：，：，（）：于立新，苗芸，邓文锋，等 肾移植受者新发恶性肿瘤的生存分析 中华器官移植杂志，（）：，（）：，（）：，：，：张志军，钟海钢，张微，等 肝移植术后新发消化系统恶性肿瘤的 诊 治 十 例 中 华 器 官 移 植 杂 志，（）：李光辉，马俊杰，徐璐，等 西罗莫司在肾移植受者新发恶性肿瘤中的应用 广东医学，（）：诸海燕，陈志文，陈文伟，等 器官移植术后并发宫颈癌 例报道 中国实用妇科与产科杂志，（）：何勉，夏梦，冯凯勋，等 肾移植
