1、62023 年第 2 期（总第 166 期）平性活血化瘀中药及其化学成分抗血小板聚集作用机制的研究进展俞佳峰，吴先昊，胡翠，王小青，李雪*（江西省中医药研究院，江西南昌，330046）摘 要：文章在调研 2014 年版江西省中药材标准、2020 年版中华人民共和国药典和相关文献的基础上，从抑制花生四烯酸代谢途径、抑制血小板内含物释放、血小板膜蛋白受体拮抗和影响核苷酸系统四个方面综述了苏木、桃仁、红景天等 8 味平性活血化瘀中药抗血小板聚集的作用机制，为抗血小板聚集中药的临床应用提供了一定的理论参考。关键词：平性；活血化瘀；抗血小板聚集；作用机制；研究进展中图分类号：R285 文献标志码：A 文
2、章编号：1008-3103（2023）02-0006-04Recent Research Progress on Antiplatelet Aggregation Mechanism of Neutral Blood-activating and Stasis-removing Traditional Chinese Medicine and Chemical ComponentsYuJia-feng，WuXian-hao，HuCui，WangXiao-qing，LiXue*（JiangxiInstitutionofTradionalChineseMedicalandPharmaceutica
3、lSciences，NanchangJiangxi330046，China）Abstract：BasedontheinvestigationoftheStandardofChineseMedicinalMaterialsofJiangxiProvince（2014edition），thePharmacopoeiaofthePeoplesRepublicofChina（2020edition）andrelatedliterature，thispaperstudiedtheinhibitionofarachidonicacidmetabolicpathway，inhibitionofplatele
4、tinclusionrelease，plateletmembraneproteinreceptorantagonismandinfluenceofnucleotidesystemfromfouraspects.Inthispaper，themechanismofanti-plateletaggregationof8herbalmedicinesforpromotingbloodcirculationandremovingstasiswasreviewed，whichprovidedatheoreticalreferencefortheclinicalapplicationofanti-plat
5、eletaggregation.Keywords：neutralherb；blood-activatingandstasis-removing；antiplateletaggregation；mechanismofaction；researchprogress基金项目：江西省自然科学基金资助项目（20212BAB206073）；江西省中医药管理局科技计划（2022B1006）；财政部和农业农村部：国家现代农业产业技术体系（CARS-21）。作者简介：俞佳峰（1994），男，硕士，实习研究员，主要研究方向为天然产物的提取与修饰；通讯作者：李雪（1988），女，博士，助理研究员，主要研究方向为新药
6、设计及天然产物药效学。0 引言血栓病是一种极为常见的心血管类疾病。导致血栓的因素众多，如内皮细胞损伤、血小板聚集、血液流变学异常等，其中血小板聚集是导致血栓的最为关键的因素之一，因此抑制血小板聚集是防治血栓最直接有效的策略之一1。目前对于血栓的防治主要是使用抗血小板聚集类药物，如氯匹格雷、阿司匹林、替罗非班等。按作用途径的不同，可以将抗聚集药物主要分为以下几类：Ca2+通道拮抗剂、凝血酶受体拮抗剂、血栓烷 A2（TXA2）抑制剂、二磷酸腺苷受体抑制剂、5-羟色胺（5-HT）受体拮抗剂等2。尽管此类药物的研发和使用历史悠久，且机制研究相对透彻，但DOI:10.14127/ki.jiangxihu
7、agong.2023.02.00872023 年4月平性活血化瘀中药及其化学成分抗血小板聚集作用机制的研究进展在一定程度上仍然会使患者出现过敏反应、出血、再生障碍性贫血、血小板减少及血小板减少性紫癜等不良症状。活血化瘀类中药在防治血小板聚集方面具有副作用小、药性温和、作用靶点多等特点3，但目前尚没有论文全面深入地解析活血化瘀类中药抗血小板聚集作用的途径和靶点。经调研 2014 年版江西省中药材标准和 2020 年版中华人民共和国药典，发现 149味中药具有活血、化瘀功效，其中 39 味被报道具有抗血小板聚集作用，本文重点综述了其中 8 味平性活血化瘀类中药抗血小板聚集的作用机制，以期为其进一步
8、研究提供参考。1 抑制花生四烯酸代谢花生四烯酸（AA）在人和动物体内分布广泛。抑制 AA 代谢是抗血小板聚集最主要的作用机制之一。AA 进入血液后，在环氧合酶（COX1）作用下分解为PGH2（前列腺素 H2）和 PGG2（前列腺素 G2），PGH2和 PGG2分别经由血栓素合成酶和前列环素合成酶转变为 TXA2（血栓素 A2）和 PGI2（前列环素）。TXA2能促进血管收缩、降低 cAMP（环磷酸腺苷）水平、诱导血小板聚集的功效，而 PGI2具有与 TXA2完全相反的生理调节作用，因此维持 TXA2和 PGI2在机体内的动态平衡对于抑制血小板聚集至关重要。1.1 苏木苏木，性平，以心材入药，具
9、有活血、化瘀、活络的功效。目前对于苏木的药理学研究主要集中于抗肿瘤和免疫抑制两个方面。牟艳玲等4研究了苏木提取物对血瘀模型大鼠血小板聚集的影响，结果显示苏木提取物可以降低血液黏度，抑制 ADP 和胶原诱导的血小板聚集。同时，苏木的乙酸乙酯提取物能够显著降低血液TXB2浓度，升高 6-Keto-PGF1a浓度，说明苏木抑制血小板聚集的机制可能是通过改变血小板的花生四烯酸代谢途径来实现的，进而实现对血液循环的改善作用。1.2 桃仁桃仁，性平，是重要的活血化瘀药物之一，具有悠久的应用历史，众多名家方剂均以桃仁为主药，如血府逐瘀汤、桂枝茯苓丸和茵香橘核丸等。李巧红5在其研究中发现桃仁可以显著抑制 AD
10、P 和 AA 诱导的血小板聚集，其抑制作用与阿司匹林相似。作者虽然发现其具有抑制血小板聚集的作用，但并未探索桃仁对 TXA2和 PGI2含量的影响，且其具体是由哪种机制引起的还需要进行进一步的研究。1.3 红景天红景天，性平，味甘、苦，具有益气通脉、活血平喘的功效。红景天主要药理活性成分为红景天苷6，其在抗氧化、抗肿瘤和抗血小板聚集等方面均具有较佳的作用7。林晓坚等8开展了红景天体外抗血小板聚集活性实验，结果表明红景天能显著降低血小板中TXB2含量。TXB2为 TXA2在体内的降解物，通过测定TXB2含量可以间接反映出血清中 TXA2含量，而降低血清中 TXA2含量是花生四烯酸通路的显著标志之
11、一。因此，该研究说明红景天抑制血小板聚集的机制为抑制 AA 代谢途径。2 抑制血小板内容物的释放血小板中的亚细胞器如 颗粒和致密颗粒会释放出相应的内容物，这些内容物是导致血栓和动脉粥样硬化斑块形成的重要因素之一9。当血小板活化后，颗粒会释放血管性血友病因子（vWF）、P-选择素和纤维蛋白原等蛋白质因子。这些蛋白质大多与血小板膜蛋白在结构和功能上极其相似，可诱使血小板膜与其结合，进而扩大血小板的表面积，使得血小板膜上的受体暴露，促进血栓的形成。致密颗粒释放的物质多为小分子化合物，比如凝血酶、5-羟色胺、ADP和 Ca2+等，这些小分子化合物一部分会与血小板膜受体结合，直接参与到血小板聚集的过程中
12、。不管何种小分子化合物，均会促进血小板的聚集。因此，抑制内容物的释放是抑制血小板聚集的重要途径之一。2.1 银杏叶银杏叶，性平，具有活血通络的功效。目前关于银杏叶抗血小板聚集活性的报道较少，任佳伟等10考察了银杏内酯和白果内酯抗血小板聚集活性，结果发现二者皆对血小板活化因子（PAF）诱导的血小板聚集具有显著的抑制作用。王奎龙11等不仅考察了银杏内酯对 PAF 诱导的血小板聚集活性，还对 PAF 诱导前后血小板内 Ca2+浓度进行了测定，结果发现其对 PAF 诱导的血小板聚集具有抑制作用；同时银杏内酯能显著降低 Ca2+浓度，但对于未进行 PAF 处理的血小板并不会引起 Ca2+浓度的变化。由此
13、可以说明，银杏内酯能通过拮抗 PAF 受体从而抑制致密颗粒释放 Ca2+，起到抑制血小板聚集的作用。2.2 蒲黄蒲黄，性平，味甘，具有化瘀、止血的功效，具82023 年第 2 期（总第 166 期）有抑制心脏收缩、降脂和抗动脉粥样硬化等作用12。何国林等13对蒲黄抗血小板聚集活性成分进行了筛选，发现了蒲黄的乙酸乙酯提取物抗 FeCl3诱导的血小板聚集活性最强。FeCl3在诱导血小板聚集的同时能够促进血小板内含物释放 ADP 等小分子化合物，因此该研究证实了蒲黄抗血小板聚集的作用机制为抑制血小板内含物释放 ADP。王潇毅等14运用网络药理学方法预测了蒲黄作用靶点，蒲黄可能是通过影响 cAMP、C
14、a2+、NO 三个第二信使的水平以抑制血小板的聚集。随后，实验结果证明蒲黄能显著降低血小板内 Ca2+水平，而对 NO 和 cAMP 水平并无影响，由此说明蒲黄可通过抑制血小板内含物释放 Ca2+以达到抗血小板聚集的目的。2.3 三棱三棱，性平，味辛、苦，为破血逐淤要药，其在抗炎、抗肿瘤、抗氧化、保肝和保护心血管等15方面具有很好的功效。张建芳16研究了黑三棱和荆三棱不同提取液抗 ADP 诱导的血小板聚集活性，结果显示二者的乙酸乙酯和正丁醇提取液可以显著抑制 ADP 诱导的血小板聚集。目前对于三棱抗血小板聚集的研究仅限于其功效研究，且仅进行了其抑制 ADP 诱导的血小板聚集实验，对于其他诱导剂
15、诱导的血小板聚集并未做出研究，因此未来应对其抑制血小板聚集的机制进行系统深入地研究，以明确其具体的作用机制及效果。2.4 水蛭水蛭，性平，善入血分，对血瘀阻滞所致的心脑血管疾病具有良好的治疗效果，为经典的活血化瘀要药。王玄17和张紫月18等均以水蛭提取物为研究对象，阐明了水蛭的抗聚集活性。他们通过运用超滤法和反复冻融技术提取宽体金线蛭活性成分，运用SephadexG10 和 ODS 等多种色谱分离方法分离出了 21种多肽类成分，随后对其抗血小板聚集活性进行了研究，结果表明分离出的化合物具有明显的抗 ADP 诱导的血小板聚集活性，同时可以降低促凝因子 vWF 和PAI-1 的含量。水蛭对血小板聚
16、集的抑制率较高，但是距临床应用还有一定差距，要想达到更加理想的抑制效果，可以通过对其所含的化合物进行结构修饰，或者与其他活性化合物进行耦合形成新的化合物，以提高其抗血小板聚集活性。2.5 没药没药，性平，味辛、苦，具有散瘀消肿，定痛生肌的功效，在抗炎、抗肿瘤和降血糖等方面具有较佳的临床疗效19。李宏力等20报道了 Z-没药甾酮（Z-GL）具有抗血小板聚集活性，该研究以血瘀症大鼠为模型，测定给药后纤维蛋白原含量、NO 含量和 p-eNOS 表达水平。实验结果表明，Z-GL 能够显著降低血清中 FIB含量，激活 p-eNOS 表达，同时提升细胞内 NO 含量。由此证明，Z-GL 可以通过抑制血小板内含物释放 FIB，同时升高 NO 含量以抑制血小板聚集。3 血小板膜蛋白受体拮抗血小板膜上的蛋白质种类多样，这些蛋白质构成了血小板上各种活性化合物的受体，这些受体根据其功能及相应配体的差异可分为选择素受体、诱导剂受体和黏附受体，因此，抑制膜蛋白受体与化合物结合是抗血小板聚集的重要策略之一。血小板膜糖蛋白 IIb/IIIa（GPIIb/IIIa）是血小板膜上的主要受体之一，该受体能与纤维蛋白原结合
