1、199现代检验医学杂志第 38 卷第 1 期2023 年 1 月J Mod Lab Med,Vol.38,No.1,Jan.2023长链非编码 RNA 在前列腺癌治疗抵抗中 作用机制的研究进展郑江婷，寸淑娥，尹冶，王玉明（昆明医科大学第二附属医院检验科，昆明 650101）摘要：前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性泌尿系统中最常见的恶性肿瘤，早期临床表现相对隐匿，不易诊断，中晚期常伴远处转移，预后较差。目前，治疗抵抗是临床治疗前列腺癌患者的主要难题，也是患者复发率高、预后差的重要原因。近年研究显示，长链非编码 RNA（long non-coding RNA，LncRNA）与
2、前列腺癌治疗抵抗密切相关，参与前列腺癌内分泌治疗药物耐药、化疗抵抗、免疫耐受和放疗抵抗，有望成为前列腺癌治疗抵抗的新靶标。因此，该文就LncRNA 在前列腺癌治疗抵抗中的发生机制和潜在的临床应用作一综述，为解决前列腺癌治疗抵抗提供新思路。关键词：前列腺癌；长链非编码核糖核酸；去势抵抗性中图分类号：R446.19文献标识码：A文章编号:1671-7414（2023）01-199-06doi:10.3969/j.issn.1671-7414.2023.01.038Research Progress of Long Non-coding RNA in the Therapeutic Resistan
3、ce of Prostate CancerZHENG Jiang-ting,CUN Shu-e,YIN Ye,WANG Yu-ming（Department of Clinical Laboratory,the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650101，China）Abstract：Prostate cancer(PCa)is the most common malignant tumor in the male urinary system.The early clinical manife
4、stations are relatively insidious and difficult to diagnose,and the middle and late stages are often accompanied by distant metastasis,and the prognosis is poor.At present,treatment resistance is a major problem in clinical treatment of prostate cancer patients,and also an important reason for the h
5、igh recurrence rate and poor prognosis of patients.Recent studies have shown that long non-coding RNA is closely related to prostate cancer treatment resistance,and is involved in endocrine therapy drug resistance,chemotherapy resistance,immune tolerance and radiotherapy resistance of prostate cance
6、r,which is expected to become a new target for prostate cancer treatment resistance.Therefore,this paper reviews the pathogenesis and potential clinical application of long non-coding RNA in prostate cancer treatment resistance,providing new ideas for solving the problem of prostate cancer treatment
7、 resistance.Keywords：prostate cancer；long non-coding RNA；castration resistant前列腺癌（prostate cancer，PCa）是发病率非常高的恶性肿瘤，据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）分析表明，2020 年全球前列腺癌新发病例为 36 人/10 万，高居男性恶性肿瘤发病率第二位，仅次于肺癌。而中国 PCa 患者约 70%在初诊时已是晚期，五年的生存率只有53.8%1。研究表明，治疗抵抗的产生是导致中晚期 PCa 患者五年生存率低的主要原因2。因此，为提高 PCa 的早期诊断率和有效的治疗效果，寻找 PCa
8、治疗抵抗的潜在生物标志物及其作用机制的探索是十分重要的。近年来，随着高通量测序技术的发展，人们发现长链非编码RNA（long non-coding RNA，LncRNA）是一类长度超过200nt，且缺乏蛋白质编码能力的RNA分子，作为癌基因或者抑癌基因，通过与 DNA，RNA 和蛋白质相互作用，在表观遗传（基因沉默、组蛋白基金项目：云南省科技人才和平台计划（2019IC034）；昆明医科大学第二附属医院内科技计划资助项目（2020yk004）。作者简介：郑江婷（1998-），女，硕士，在读研究生，研究方向：主要从事临床检验诊断学研究，E-mail:。通讯作者：王玉明（1966-），男，主任医师
9、，硕士生导师，主要从事生物化学与分子生物学研究，E-mail:。修饰、甲基化等）、转录和转录后水平（“海绵作用”，mRNA 剪切、加工或介导复合物的形成和运输等）调控基因的表达，从而参与恶性肿瘤的发生、发展3。目前，许多 LncRNAs 已被证实在 PCa 细胞或者组织中异常表达，参与肿瘤细胞的增殖、侵袭、凋亡等生物学功能，在 PCa 的发生、转移和预后中发挥着重要的作用4。随着 LncRNA 与 PCa 发病机制的深入研究，越来越多的证据表明 LncRNA 与PCa 治疗抵抗也有着密切关系，参与 PCa 内分泌治疗药物耐药、化疗抵抗、免疫耐受和放疗抵抗，有望成为肿瘤治疗的标志物和潜在的药物治
10、疗靶点。本文将结合国内外研究，对 LncRNA 在 PCa 治疗抵抗中的最新研究进展进行综述，旨在能更好地为临床中 PCa 发病机制和诊疗进行深入研究。具体机制见表 1。200现代检验医学杂志第 38 卷第 1 期2023 年 1 月J Mod Lab Med,Vol.38,No.1,Jan.20231LncRNA 参与前列腺癌内分泌治疗药物耐药雄激素受体（androgen receptor，AR）是类固醇激素受体超家族的成员，作为配体激活的核转录因子是维持 PCa 生长的主要驱动因素和内分泌药物治疗的关键靶点5。其中雄激素受体拮抗剂恩扎鲁胺（Enzalutamide）和比卡鲁胺（Bicalu
11、tamide）是内分泌药物的主要代表，二者可有效抑制 AR 轴活性，延长患者生存期并改善预后。然而，药物耐药性制约其临床的广泛应用。研究表明，LncRNA 与PCa 内分泌治疗药物耐药密切相关。1.1LncRNA 与恩扎鲁胺耐药ZHANG 等6利用芯片技术分析发现多聚胞嘧啶结合蛋白-1 反义RNA 1(PCBP1-AS1)在去势抵抗性前列腺癌（cas-tration resistant prostate cancer,CRPC）中上调，与 临床患者肿瘤分期和 Gleason 评分呈显著正相关，且能促进 PCa 细胞对 Enzalutamide 的耐药性。其发生机制是，PCBP1-AS1 与去泛
12、素化酶 22（ubiq-uitin-specific processing peptidase 22，USP22）都能与雄激素受体剪切变体 7（AR/AR-V7）的 NTD 区域结合，干扰细胞中 PCBP1-AS1，能显著减弱 AR/AR-V7 和 USP22 的结合能力，而 AR 泛素化水平显著增加，从而增强 C4-2EnzR 细胞对 Enzalutamide的敏感度。此外，该团队还发现 KDM4A-AS1 作为癌基因也能通过稳定 USP14-AR 泛素-蛋白酶体系来促进 PCa 对 Enzalutamide 耐药，而反义寡核苷酸（ASO）-KDM4A-AS1 联合应用 Enzalutami
13、de 则逆转了细胞的耐药性7。综上表明靶向 PCBP1-AS1/KDM4A-AS1 通过减少 USP22/USP14 与 AR-V7 或AR 的结合，降低复合体的稳定性，从而增加细胞对 Enzalutamide 的敏感度，为临床治疗 CRPC 患者耐药提供新的思路。GHILDIYAL等8报道LncRNA NXTAR(LOC 105373241)在 AR 阳性的 PCa 细胞系中低表达，且能与 AR 相互作用来调控细胞对 Enzalutamide 的耐药性。NXTAR 通过结合在 AR 启动子上游，在表观遗传水平通过介导ZESTE同源物增强子2（enhancer of zeste homolog
14、 2，EZH2）募集促进 H3K27 甲基 化，导致染色质结构紧密和 AR 与 AR-V7 表达显著丧失；相反，AR 也能与 NXTAR 启动子结合，使用 ACK1/TNK2 的小分子抑制剂(R)-9b 抑制 AR的表达时，组蛋白乙酰转移酶 GCN5 介导启动子处 H3K14 乙酰化激活 NXTAR 转录，从而促进细胞对 Enzalutamide 的敏感度。以上表明通过该药理恢复的方法上调 NXTAR 的表达，能对第二代 AR 拮抗剂产生耐药性的患者提供一种新的治疗方式。OPHN1-5 作 为 CRPC 中 Enzalutamide 治 疗 敏 感度的调节因子，与不均一核 RNA（hetero
15、geneous nuclear RNA，hnRNPA1）能与 AR 竞争性的结合，敲低 OPHN1-5 能增加 AR 基因与 hnRNPA1 之间的相互作用，从而促进 AR 蛋白表达增加，最终抑制Enzalutamide 的治疗敏感度9。1.2LncRNA 与比卡鲁胺耐药LBCS 位于 6p22.3染色体上，首次被发现是在膀胱癌中作为抑癌因子发挥作用，通过诱导hnRNPK-ENH2 复合体的形成，进一步抑制 SOX2 的表达来抑制膀胱癌干细胞的自我更新和化疗耐药10。近期 GU 等11通过生信分析发现，与亲本 LNCaP 细胞相比，在 CRPC 的抗去势细胞系 LNCaP-Bic 和 LNCa
16、P-AI 中发现了 476个上调和 439 个下调的差异表达的 LncRNAs，其中灯刷染色体（lampbrush chromosomes,LBCS）在去势抵抗性细胞系中显著下调。体外过表达 LBCS能与异质性核糖核蛋白 K(HnRNPK)相互作用，通过与 AR mRNA 形成复合物，从而在转录后水平减弱 AR 的翻译来增加耐药株细胞对 Bicalutamide 的敏感性。综上表明，靶向上调 LBCS 能在转录后水平抑制 AR 受体信号的激活，从而对 Bicalutamide耐药的患者提供新的治疗方法。2LncRNAs 参与前列腺癌化疗药物耐药细胞毒性药物是 mCRPC 一线治疗的重要组成部分，常见的有紫衫烷类为基础的联合化疗，例如：多西他赛（Docetaxel）作为第一个延长 mCRPC 患者的药物，通过结合 微管蛋白二聚体来稳定纺锤丝微管，防止染色质分离，引发有丝分裂停滞而诱导细胞凋亡12；卡巴他赛（Cabazitaxel）能延长多西他赛（Docetaxel）治疗后进展的 mCRPC 患者生存时间，或者是不能忍受多西他赛不良反应的替代药物13。此外，紫杉醇（Paclitaxel）、
