1、眼科 年第卷第期，？述评？原发性开角型青光眼的系统性危险因素庞睿奇彭婕婷王宁 利首都医科大学附属北京同仁医院北京同仁眼科中心北京市眼科研究所眼科学与视觉科学北京市重点实验室 ；成都中医药大学眼科学院 通信作者：王宁利，：【摘要】眼压异常升高是原发性开角型青光眼最主要的危险因素。临床目前一直沿用以眼压为靶点的青光眼诊疗模式。近年来发现，循环血流、体质指数、颅内压、营养代谢、中医偏颇体质类型、某些系统性疾病等多种系统性危险因素可能与青光眼发生、发展和转归相关。纠正系统性危险因素能否延缓青光眼进展被日益关注，成为潜在的青光眼辅助诊疗靶点。本文对各类青光眼系统性危险因素进行介绍，倡导重视系统性危险因素
2、，提出以系统危险因素评估和个性化眼体同治相结合的青光眼诊疗体系。（眼科，：）【关键词】原发性开角型青光眼；危险因素基金项目：国家自然科学基金（）：，；，；，：，：【】（），（，：）【】；：（）：青光眼是全球首位不可逆 致盲眼病，其中原发性开角型青光眼（，）是常见 类 型。异常升高的眼压是其主 要危险因素。长期以来，眼压监测和控制均是诊疗的核心。近年 来，围绕 循环血流、体质 指 数、颅内压、营养代谢、中医体质辨证、系统性疾病 等多个方 面的系统性因素研究显 示，系统性危险因素在的发生、发 展和转归中发挥着潜 在作用，常被临床医生 忽视。同时 临床观 察发现，部分接受单 纯降 眼压治疗的患者，在
3、不断调整目标眼压后，仍出现不同程度的视野 损害进展，这一现象在正常 眼压 性青光眼（，）中尤其突出。领域需要有效的非眼压靶点 的视神经保护 方 案，系统性危险因素在青光眼发病机制、疾病发 展、治疗 预后中的作用应受到重视。本文概述现有各类系统因素的研究进展和进一步研究方向，并对各类因素 应用于治疗的前景进行分析和展望。眼科 年第卷第期，一、循环血流因素与血流学说是经典的发病机制假说之一。眼部血流灌注异常、视神经 乳头缺血与的发生、发 展相关联。而 眼部血流灌注受全身系统调控：系统血压异常、原发性血管 调 节 障碍等系统性危险因素 都可能对眼部微循环造成影响。系统性血压与眼压、眼部血流灌注、发病
4、之间的讨论由来已久，且尚存争议。既往对血压与关联的认识 主 要停留在高血压通 过改变睫状动、静脉压力影响房水的生成与流出，造成眼压升高，认为高血压与眼压波动和高低 存 在关联，是的危险因素。但另一些研究提出了不同的看法：有学者 指出系统性低血压 和夜间血压波动异常才是增加患病和进行性视野 损害进展的主要危险因素。这类观点在中尤为显著，其 认为系统性低血压通 过影响眼部灌注 压造成眼部血流量减少，进而导致神经纤维 层的 易损性 增 大，增 大青光眼 患病风险。而昼夜血压波动异常增 大，可在系统性低血压基础上导致夜间平均血压、夜间最低血压 和夜间血压下降频 率异常进一步加重夜间眼血流灌注异常，加速
5、发生发 展。系统性血压异常之外，原发性血管 调 节 障碍也是增加 青光眼 患病风险的潜在因素。原发性血管 调节 障碍的主 要表 现是末梢血管敏感性普遍增加，在寒 冷、情绪压力等 刺激下 调 节能力出现异常。等定义了一系列 的原发性血管 调 节 障碍相关的症 状和体征，包括：口渴感降低、入睡困难、手脚冰 冷等，并将其命名为综合 征，并提出其可导致的发病风险增加。存 在原发性血管 调 节障碍的患者，对甲皱襞微血管进行形态和功能检测是最简单易行的评估方 法。患者甲皱襞微循环异常发生率 高于正常人：甲皱襞血管扩张（？，：）、出现无血流灌注区（？，：）及出血（？，：）的情况与患病存 在关联。且患者在接受
6、冷刺激后微循环血流 停滞比例 显著高于健康人（分别 为、）这都提示尤其是的发生可能与原发性血管 调 节 障碍相关。本团队最 新的研究显 示，正常 受试者中，甲皱襞冷激发试 验阳性与出现颞 上区视盘旁视网膜血管密度降低相关，这同样与的发生、发 展存 在紧密关联。针对以上 循环血流因素，系统性药物治疗的尝试已在进行当中。尽管镁补 充剂、内皮素阻滞剂等药物被 提出具有一定的应用潜力，但目前为止以低剂量硝苯地 平为代表的钙通道阻滞剂仍是最 有望实现这一治疗目的 的药物。虽然低剂量硝苯地 平已被应用于一系列临床试 验中，治疗效果却存 在较大 争议尚无 法在 所有患者中推广。我们认为改善眼部血供的治疗方
7、案能否作为降 眼压的补充治疗在接下来的临床中得到应用，关键在于治疗对象的选择。甲皱襞毛细血管镜、（光学相 干断层扫描血管成像）、小时血压检测均 应作为接受此 类治疗前的常规评估项目。识别伴随的系统危险因素，对伴 有 循环血流 异常的患者给予相应的对症治疗，才是该治疗策略实现临床应用 的方向。二、体质 指 数及颅内压与消瘦体型是的潜 在 危险因素，这在最 新的临床研究中有所证实。等近期的一项纳入例患者的研究证实，低体质 指 数（，）不但在 横断面研究中 与患病相关，还在 纵向研究中表 现为增加患者 视野 损害风险既往研究提出，每增加个单位，患病风险将降低。然而，在正常人群中每增加个单位，眼压 增
8、高，更高的眼压却有 着 更低的患病风险，这提示与体型 相关的系统性危险因素 应当被重视。眼颅压力梯 度学说为系统性因素如何在中发挥作用提 供了全新的思路。颅内压 可能与及其系统危险因素相关。年前后等与本团队分别在 横断面和前瞻性研究中发现患者尤其是患者 颅内压 偏低。这一发现引发大量 讨论，多项基于磁共振成像、超声的影像学研究和基于颅内压估算公式的人群研究验证了这一现象。而随着基础研究指出筛板两 侧的眼压与脑脊 液压力形成的压力梯 度增 大 可造成轴浆流损害及在恒河猴中通 过降低颅内压 复现了青光眼性眼底损害，眼颅压力梯 度学说 得到了越 来 越多的验证。近五年，在神经外科医源 性颅内压降低的
9、患者中观 察到了的发生，再次给以这一学说有力的支持。在本团队最 新的一项研究中发现，在没有眼颅压力疾病的受试者中，眼颅压力差与表 现出较弱的负相关 关系（，），消瘦人群虽然眼压 相对偏低，但眼颅压力差却更大，眼科 年第卷第期，这为 消瘦人群 会成为的高发人群 提 供了全新的解释。尽管眼颅压力学说 在系统危险因素层面为患病提供了很好的解释，其普遍性 和 可应用性在既往余年中仍存 在争议。近些年有研究指出，欧美人群中患者眼颅压力差均值较对照组并未显著 升高。据此本团队提出，并非所有或患者均伴 有眼颅压力梯 度异常这一系统危险因素，而亚洲人由于体型 偏瘦，伴 有这一系统危险因素的患者 更为常见。通
10、过对余名正常 受试者的眼颅压力差测量，我们在最 新的研究中得到了的人群眼颅压力差参考区间，据此提出，伴 有眼颅压力异常的患者应个性 化给予平 衡眼颅压力梯 度的治疗。当前，对于伴 有 异常 眼颅压力梯 度这一危险因素的患者，尚有两 方 面工作亟待解决。其一是寻找降 眼压之外的眼颅压力梯度 平 衡方 案。除通过体育锻炼联 合饮 食调整增高以实现纠正系统危险因素 外，一些药物如 维生素、咖啡因也具有提升 颅内压的潜力，相关的药物临床试 验正在进行中。其二，寻找精确度更高的无 创颅内压检测方 案是另一个急 需解决的问题。无 创眼颅压力测量联 合眼颅压力平 衡治疗在患者中有潜力成为比单 纯眼压控制更好
11、的全新诊疗方 案。三、营养代谢与在领 域的研究中，越 来 越多的学者 开 始关注膳食 摄入和体内营养物质含量对 疾病发生、发展产生的影响。多种营养物质的膳食摄入及体内含量 异常被列为潜在的系统性影响因素。针对此 类体内营养物质的补 充 和调 节也被 提出作为潜在的视神经保护策略之一。血脂 代谢异常与的关联长期备受关注。尽管仍存 在一定争议，但两项分析都指出高脂血症是的危险因素其最主 要作用机制在于血脂 异常对于眼压的影响。眶内堆积的脂肪组织增加了巩膜外静脉压力，同时血脂 异常造成的血液黏度异常，也导致 巩膜外静脉的外流阻力增 大，造成眼压升高。随着机制研究的深入，还发现脂 代谢异常及其下游代谢
12、产物还可通 过调 节眼底微循环、直 接 作用于视网膜神经节细胞 在视神经凋亡过程中发挥调控 作用。同时，体内脂 质 代谢异常对于体内脂 溶性 维生素的影响也受到越 来 越多的关注。另一个有趣的发现是，短期使用他汀类药物（年）与发病 率的降低具有 统计学意义（？，：）。而这一现象在超过年的他汀使用中并不显著其作用机制一方 面可能与他汀降低体内甘油三脂水 平相关，另一方 面他汀类药物可通 过增加房水流出量来 诱导眼压降低。尽管该 领 域尚有诸多问题 未被阐明，但血脂 异常和降脂药物 应用确有影响疾病发生、发 展的潜力，相关的机制研究和高证据等级的临床研究仍有待进一步 完善。维生素类物质的体内含量和
13、膳食 摄入在近些年的相关研究中颇具潜力。以维生素和维生素为代表的研究可能是近些年有望实现非眼压靶点视神经保护的辅助治疗策略。年 等在 杂志发表一项研究，通 过给小鼠补 充 维生素，可提升小鼠体内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸含量，后者是线粒体中生成及多种关键酶的必需辅助因子。维生素的补 充保护小鼠免受青光眼视神经纤维 层损伤。沿着这一发现，后续 有临床研究报告了患者血浆烟酰胺水 平更低。在最 新的关于 维生素摄入的分析中也显 示，维生素摄入对具有保护作用。当前大量关于口服维生素治疗的随机对照研究正在进行中，其 在人体内的长期治疗效果仍有待进一步证实。与维生素从基她研究开 始的研究模式不同，维生素与的关联
14、最 早在营养学研究中被发现。近五年项 涉及维生素膳食 摄入的分析中，均显 示高维生素摄入对的保护作用在各类 维生素中最为显著，。本研究团队开 展的一项横断面研究 则显 示，患者体内视 黄醇水平较高眼压 型和正常对照组均更低维生素对青光眼的保护机制可能与其生理抗氧化 性、免疫调 节机制、颅内压调 节机制相关，目前对于 维生素在中的机制和临床研究正在同步开展中。此外，维生素、的膳食摄入和体内含量在一些研究中也曾被报道与相关，但其证据等级尚不足以支 撑 开 展 更 深入的临床和机制研究。然而，不可否认的是，体内营养物质的补 充 和调 节有潜力成为更安全可行的辅助治疗 手段。四、中医体质辨证与在全身危
15、险因素的评估和治疗方 面，中眼科 年第卷第期，医理论具有 较高的契合 度和应用前景，应受到眼科学者的重视。整体观念 是中医学的基本特征之一。从中医学角度，的治疗应自全身出发辨证论治。体质学说 在中医治疗中发挥重要作用。中医认为疾病发生发 展过程中，不同体质 决定了发病的倾向性，而个人体质又由先天禀赋与后天环境共同决定。这也与西医理论遗传因素与环境因素在发病中共同作用不谋而合。评估患者体质特征，并对存 在偏颇体质的患者进行相应全身治疗，其根本就是从中医学理论对患者的系统危险因素予以纠正，实现预防发病和控制疾病进展的目的。传统中医评估受医生经验影响较大。而自王琦教 授的九分法，通 过体质问卷将 体
16、质分为平和质、气虚 质、阳虚 质、阴虚 质、痰湿质、湿热质、血瘀质、气郁质和特禀质等九种基本类 型后，中医理论在领 域应用得到了极大推动。当前已发现多种偏颇体质与发病存在关联。结合 现有各项中医体质研究发现气郁质、血瘀质在高眼压 型患者中多见？。对于患者，气虚 质、阴虚 质多见。而梁远波团队则研究发现，阳虚体质的患者，其视野 损害进展速率更快。此外，进一步的观察发现大量患者并不 局限于某一种 偏颇体质而是表 现为兼杂型 偏颇体质。这些发现一方 面证实了发病确与全身危险因素相关，另一方 面也提示个性 化治疗在系统因素治疗中的必要 性。当前已有多种中药方剂被尝试应用于临床治疗研究中。其中 明目逍遥颗粒 在 肝郁血虚型中短期治疗效果不显著。明目地黄汤在阴虚型、补中益气汤在伴 有中气下陷证的、祛 火明目汤和 绿风 丸 在中初步治疗效果显著，。中医药对于的治疗效果仍有 待进一步验证。其个性 化全身治疗，为非眼压靶点 的补 充治疗提供重要思路。用现代医学 既有知识对中医理论进行 解释验证，实现中西医结合的系统危险因素治疗也将成为重要的工作方向。五、其他系统性疾病与上述全身危险因素之外，发生还与一系
