1、第1期微通道反应器制备2-氨基-4-噻唑乙酸的研究彭雅丽，杨硕*，厉昆*，代林林*，阳学文，赵燕青，谭跃浪（浙江普洛得邦制药有限公司，浙江 东阳 322118）摘要：以水为反应体系在四丁基溴化铵催化下，4-氯乙酰乙酸乙酯和硫脲通过微通道反应器依次进行环合和水解反应，反应所得的料液通过调酸析晶、过滤、干燥，得到2-氨基-4-噻唑乙酸，收率96.0%，纯度99.83%（HPLC），工艺操作简单，适合连续化制备。关键词：氨基噻唑；微反应器；硫脲中图分类号：TQ463文献标志码：A文章编号：1009-9212（2023）01-0045-04DOI：10.19342/ki.issn.1009-9212.
2、2023.01.010Preparation of 2-Amino-4-thiazoleacetic Acid in A Microchannel ReactorPENG Ya-li,YANG Shuo*,LI Kun*,DAI Lin-lin*,YANG Xue-wen,ZHAO Yan-qing,TAN Yue-lang(Zhejiang Apeloatospo Pharmaceutical Co.,Ltd.,Dongyang 322118,China)Abstract：2-Amino-4-thiazolylacetic acid was continuously prepared fro
3、m ethyl 4-chloroacetoacetate and thioureain water system by a two-stage series microchannel reactor through two chemical reactions of cyclization andhydrolysis catalyzed by tetrabutylammonium bromide.This process is simple in operation,high in yield(96.0%),highin purity99.83%(HPLC),and easy to be in
4、dustrialized and scaled up.Key words：aminothiazole;microreactor;thiourea作者简介：彭雅丽（1986），女，湖南衡山人，工程师，研究方向：抗生素药物研究和质量管理（E-mail：）。联 系 人：杨硕，工程师，研究方向：抗生素药物研究；厉昆，研究方向：抗生素药物研究；代林林，硕士，研究方向：抗生素药物研究和生产（E-mail：）。收稿日期：2022-06-12第53卷第1期2023年2月精 细 化 工 中 间 体FINE CHEMICAL INTERMEDIATESVol.53 No.1Feb.20232-氨基-4-噻唑乙酸是
5、许多药物合成的重要原料，如合成头孢替安酯、米拉贝隆、大观酰胺抗结核药等1-2。通常以有机溶剂和水为体系进行环合反应，用醋酸钠或碳酸钠为酸束缚剂，其制备过程工序比较繁琐，产品收率偏低，副产物杂质偏大，后续环保处理成本比较高。2-氨基-4-噻唑乙酸化学结构式如下。文献1-5报道的2-氨基-4-噻唑乙酸制备方法都是以间歇生产式制备，还未见采用微通道反应器制备的报道。黄婷等1报道了以氰胺、单质硫和4-氯乙酰乙酸乙酯为原料，一水合对甲苯磺酸（TsOHH2O）为催化剂，在较低温度下经成环反应制得2-氨基噻唑-4-乙酸乙酯，再经水解反应合成2-氨基-4-噻唑乙酸。文献5报道了用硫脲和4-氯乙酰乙酸乙酯进行环
6、合反应，生成2-氨基-4-噻唑乙酸乙酯；环合反应结束后加一定量的碱进行水解反应；然后加活性炭脱色；过滤，滤液加一定量的酸调节pH 4.85.1，析出2-氨基-4-噻唑乙酸，总收率为80%86.23%。本文进行了微通道反应器6-9制备2-氨基-4-噻唑乙酸研究，并对所得化合物进行了结构确证。医药及中间体第53卷精细化工中间体1实验部分1.1合成路线以4-氯乙酰乙酸乙酯和硫脲为起始原料，水为体系，通过催化剂催化反应，经2节微通道反应器串联依次进行环合、水解反应，酸化得到2-氨基-4-噻唑乙酸（1），合成路线如下。1.2仪器与试剂仪器：Agilent 1260液相色谱仪（美国安捷伦科技公司）、WQF
7、-510傅里叶红外光谱仪（上海重逢科学仪器有限公司）、WH-IND-152玻璃微反应器（江苏汶灏公司）。试剂：4-氯乙酰乙酸乙酯（纯度99.1%，潍坊思源化工）、硫脲（含量99%，贵州宏凯化工）、氢氧化钠、四丁基溴化铵、精制盐酸（以上试剂均为工业级）。1.3色谱条件HPLC分析条件：MC-Pack ODS-A柱（4.6 mm125 mm，5 m）；流动相：称取0.68 g磷酸二氢钾至1 000 mL水中，用磷酸调节pH至3.0，然后加入4.04 g庚烷磺酸钠，取850 mL与150 mL乙睛混匀；流速：1.0 mL/min；检测波长：260 nm。1.4实验步骤1.4.1环合反应（第一节微通道
8、反应）1）制备物料 a溶液：将配置罐投入 1 897.0 g水和165.0 g（2.17 mol）硫脲，搅拌温度控制在3050，使固体溶解配置成8%硫脲水溶液，再加入3.3 g四丁基溴化铵搅拌溶解后低温放置，置于原料罐A（该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连）待用。2）制备物料b溶液：称取340.0 g（2.07 mol）4-氯乙酰乙酸乙酯，置于原料罐B（该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连）待用。3）打开原料罐底部阀门，通过数显注射泵分别输送原料罐A中物料a溶液、原料罐B中物料b溶液，设定 50 min加料完毕，通过计量泵设置原料罐A流速41.2 g/min，原料罐B流速
9、6.8 g/min，将两股物料同时用进料泵按照设置的流速输送至第一节微通道反应器中进行反应，在通道里保持反应150 s，外部通过冰水换热器控制微通道反应器温度为（372），调整压力为0.2 MPa，反应后的物料通入管道进入第二节微通道反应器中。1.4.2化合物1制备（第二节微通道反应）1）制备物料 c 溶液：投入 173.5 g（4.33 mol）NaOH 和 1 561.5 g 水，搅拌溶解配置成 10%NaOH溶液，置于原料罐C（该原料罐底部通过阀门与第二节微通道相应的进料管道相连）中，低温放置待用。2）制备物料 d 溶液：投入 220.0 g（2.17 mol）36%盐酸和220 g水，
10、搅拌溶解配置成18%盐酸溶液，置于原料罐D（该原料罐底部通过阀门与收集罐上方进料口相连）中，低温放置待用。3）在打开第一节微通道反应器物料进入第二节微通道反应器阀门同时，通过数显注射泵分别输送原料罐C中物料c溶液，同步设定c溶液50 min加料完毕，通过计量泵设置原料罐C流速34.7 g/min，将2股物料同时用进料泵按照设置的流速输送至第二节微通道反应器中进行反应，在通道里保持反应100 s，外部通过冰水换热器控制微通道反应器温度为（202），调整压力为0.2 MPa，反应后的物料通入管道进入收集反应器。4）反应器搅拌状态下，05 收集反应料液，料液收集完毕，滴加质量分数为18%的盐酸溶液，
11、调节物料pH 4.95.1；过滤、养晶20 min，过滤，用05 水洗涤滤饼，真空干燥，得313.7 g白色结晶化合物 1，收率 96.0%，纯度 99.83%（HPLC），水分0.05%，色级=0.5Y#。1H NMR（500 MHz，DMSO），：3.357（s，2H），6.275（s，1H），6.876（br，2H），12.172（br，1H）；IR（KBr，v/cm-1）：2 6003 600（羧酸O-H），3 185，3 113（-NH2），2 940（-CH2），1 640（羧酸C=O），1 474（-CH2），1 371（伯胺C-N），1 292（羧酸46第1期C=O），942（
12、羧酸O-H），657（-NH2）。2结果与讨论2.化合物1的HPLC图化合物1的HPLC图谱如图1。2.2化合物1的LC-MS分析正离子模式检测数据如图2。对化合物1进行LC-MS测得m/e+H+=159.022 4。其碎片离子峰可能形成机理如图3。由图2和图3可知，产品的分子量与文献 1 一致。2.3反应温度对收率的影响在微反应器中物料配比为n（硫脲）n（4-乙酰乙酸乙酯）=1.05 1.00，m（催化剂）m（硫脲）=0.02 1.00条件下，考察了温度对反应的影响。考虑到在微反应器中的停留时间有限，对第一节环合反应温度和第二节水解反应温度进行考察，结果如表1。在研究过程发现，以水为反应体系
13、，若溶解硫脲的水温过低，会降低硫脲在水中溶解度，适当提高温度可以减少水的用量。由表1可知，环合反应温度达到（472），产品颜色略有加深，温度对环合收率影响不大；二级水解反应温度偏高致使产品色级加深，温度越高也会降低收率。考虑到物料在微反应器中的停留时间和水解反应过程放热现象，选温度（202）进行水解反应，避免产物需要活性炭再次进行脱色处理来降低产物的色级。2.4催化剂用量对环合反应转化率的影响研究了（372）水中，硫脲和4-乙酰乙酸乙酯环合反应，用不同量的四丁基溴化铵（以硫脲重量计）进行催化环合反应，结果见图4。由图4可知，在恒定温度37，n（硫脲）n（4-乙酰乙酸乙酯）=1.05 1.00配
14、料进入微反应器中，使用催化剂用量达到硫脲质量的 0.02倍，环合反应图1化合物1 HPLC图谱Fig.1Compound 1 HPLC altas图2化合物1的LC-MS图谱Fig.2LC-MS of compound 1图3碎片离子峰形成的机理Fig.3Formation mechanism of fragment ion peak表1不同反应温度对收率的影响Table 1Effect of different reaction temperature on yield微反应器第一节第二节反应温度/172272372472102202302402收率/%93.294.195.593.895.
15、496.093.292.1停留时间/s3002501501001801008050产品色级0.5Y#0.5Y#0.5Y#1Y#0.5Y#0.5Y#2Y#3Y#图4催化剂量对收率的影响Fig.4Effect of catalyst amount on yield彭雅丽，等：微通道反应器制备2-氨基-4-噻唑乙酸的研究47第53卷精细化工中间体的转化率已经达到 98%，进一步增加相转移催化剂，对反应转化率提高意义不大。2.5硫脲用量对收率的影响研究了（372）水中，改变硫脲和4-乙酰乙酸乙酯不同的配比，用不同量的四丁基溴化铵（以硫脲重量计0.02倍）进行催化环合反应，结果见表2。由表 2 可知，在
16、恒定温度（372），n（硫脲）n（4-乙酰乙酸乙酯）=1.05 1.00时，产品收率达96.0%，纯度99.94%（HPLC）；但硫脲用量变化对产品的纯度影响不大。3结论以4-氯乙酰乙酸乙酯和硫脲为起始原料，n（硫脲）n（4-乙酰乙酸乙酯）=1.05 1.00，水为体系，利用串联微通道反应器进行环合和水解反应，环合反应温度在（372），水解温度（202）收集料液，最后料液控制pH 4.95.1得到2-氨基-4-噻唑乙酸，反应收率96.0%，产品纯度99.83%；利用微通道得到产品质量相对比较稳定，为大生产研究提供了参考。参考文献：1黄婷,徐啸波,张纯宝,等.米拉贝隆中间体2-氨基噻唑-4-乙酸的合成J.合成化学,2017,25(5):437-439.2范文进,曾正英,吴之波,等.米拉贝隆合成工艺改进J.精细化工中间体,2016,46(4):42-47.3李雪,朱云波,李晴.一种氨基噻唑乙酸盐酸盐的合成方法:中国,102827099AP.2012-12-19.4卢标,周灏.一 种2-氨基噻唑-4-基乙酸盐酸盐的制造方法:中国,1101948446AP.2011-01-19.5陆樊委,孙勇
