1、论著临床研究基金项目：河北省邢台市重点研发计划项目（）第一作者简介：刘秀君，硕士，主治医师，研究方向：脑血管病与神经病理。通信作者简介：陈玉涛，硕士，主治医师，研究方向：缺血性脑血管疾病早期诊治和神经介入治疗。替罗非班联合不同剂量瑞舒伐他汀钙治疗进展性脑梗死的效果及对血清炎症因子、水平的影响刘秀君 张瑞燕 黄 津 王 坤 陈玉涛（邢台市第三医院神经内一科，河北省邢台市）【摘要】目的 探讨替罗非班联合不同剂量瑞舒伐他汀钙治疗进展性脑梗死的效果及对血清炎症因子、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（）、纤维蛋白（）水平的影响。方法 将 例进展性脑梗死患者随机分为单用瑞舒伐他汀钙组（对照组）、替罗非班联合低剂量瑞
2、舒伐他汀钙组（低剂量组）和替罗非班联合高剂量瑞舒伐他汀钙组（高剂量组），每组 例。对照组给予口服 瑞舒伐他汀钙治疗；低剂量组给予口服 瑞舒伐他汀钙联合静脉输注替罗非班治疗；高剂量组给予口服 瑞舒伐他汀钙联合静脉输注替罗非班治疗。比较 组患者治疗前后的美国国立卫生研究院卒中量表（）评分及血清炎症因子白细胞介素（）、和超敏 反应蛋白（）、水平，总有效率和治疗期间药物不良反应的发生情况。结果 治疗后，组 评分均低于治疗前，低剂量组、高剂量组患者的 评分均低于对照组，且高剂量组低于低剂量组（均 ）；组患者的血清、水平均较治疗前下降，且低剂量组、高剂量组上述指标均低于对照组，高剂量组上述指标均低于低剂量
3、组（均 ）。低剂量组、高剂量组总有效率高于对照组，且高剂量组高于对照组（均 ）。组的药物不良反应发生率差异无统计学意义（）。结论 与单独应用瑞舒伐他汀钙相比，瑞舒伐他汀钙联合替罗非班可更有效地减轻进展性脑梗死患者的炎症反应和脑组织缺氧，改善神经功能，高剂量的瑞舒伐他汀钙效果更明显。【关键词】进展性脑梗死；瑞舒伐他汀钙；替罗非班；哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；纤维蛋白【中图分类号】【文献标识码】【文章编号】（）：，（，）【】，（）（），（），（），（），（），（），（）；，（），（）（），【】，随着社会老龄化的日益加剧，脑梗死逐渐成为危及人类生命最重要的“杀手”之一。脑梗死致病原因复杂，包括动脉粥样硬
4、化、血栓形成、炎症反应等，其病理表现为局部脑组织供血障碍而缺血缺氧，进而发生脑组织坏死。进展性脑梗死是一种致残率和致死率较高的危重型脑梗死，占所有类型脑梗死的，如果患者没有得到及时有效的治疗，可发生不可逆的神经功能损伤。替罗非班是目前首选的血小板抑制剂，其作为抗凝剂具有起效快、选择性强的特点，可以选择性地结合血小板表面糖蛋白 受体，直接阻止血小板聚集，从而抑制血栓形成，已被广泛应用于各种血栓相关疾病的治疗。瑞舒伐他汀钙除了具有防止动脉粥样硬化斑块破裂、降低血脂的作用，对脑梗死也具有良好的治疗效果，但其最佳治疗剂量尚需进一步明确。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（，）是存在于哺乳动物体内的一种蛋白激酶，可
5、以感知细胞内外的各种环境信号，并通过下游信号通路调控相应蛋白质的合成。研究显示，信号传导通路在神经细胞和血管的修复再生中具有重要地位。纤维蛋白（）是脑梗死发生和发展过程中的一种重要炎症介质，其水平与疾病进程和神经损伤密切相关，对脑梗死患者预后有一定的评估价值。本研究探究替罗非班结合不同剂量瑞舒伐他汀钙治疗进展性脑梗死的效果及对血清炎症因子、水平的影响，以期为进展性脑梗死的临床治疗提供一定参考依据。资料与方法 临床资料 选择 年 月至 年 月在邢台市第三医院接受治疗的 例进展性脑梗死患者作为研究对象。纳入标准：（）均符合进展性脑梗死的诊断标准，并经头颅 或 检查确诊；（）首次确诊且病程 ；（）心
6、电图、心肺肝肾功能检查结果正常。排除标准：（）既往有精神病史或者合并智力障碍者；（）合并自身免疫性疾病、糖尿病或血液疾病者；（）合并脑出血者；（）合并恶性肿瘤者；（）入组前 个月内接受过可能对本研究结果有影响的药物治疗者；（）对本研究药物过敏者。根据随机数字表法将患者分为单用瑞舒伐他汀钙组（对照组）、替罗非班结合低剂量瑞舒伐他汀钙组（低剂量组）和替罗非班结合高剂量瑞舒伐他汀钙组（高剂量组），每组 例。组患者的性别、年龄和病程比较，差异均无统计学意义（均 ），具有可比性，见表。本研究已通过邢台市第三医院医学伦理委员会批准，所有患者及其家属均详细了解本研究且自愿签署知情同意书。表 组患者临床资料的
7、比较组别性别（）男性 女性年龄（，岁）病程（，）对照组 低剂量组 高剂量组 值 值 治疗方法 所有患者均给予吸氧、降低颅内压、利尿、抗血小板、调节血压等常规对症治疗。在此基础上，对照组患者每晚口服 瑞舒伐他汀钙片（公司，国药准字，规格为 片）；低剂量组输注盐酸替罗非班注射液（成都倍特药业股份有限公司，国药准字，规格为 ；含 替罗非班和 ），前 以 （）的速度输注，之后以 （）的速度持续滴注，同时每晚口服 瑞舒伐他汀钙片；高剂量组输注盐酸替罗非班注射液（输注方法及治疗剂量与低剂量组相同），同时每晚口服 瑞舒伐他汀钙片。组患者均连续用药 后进行相关指标的评估。广西医学 年 月第 卷第 期 观察指标
8、 神经功能缺损程度和临床疗效：（）于治疗前和治疗 后采用美国国立卫生研究院卒中量表（，）评价患者的神经功能缺损程度，评分越高表示患者的神经功能缺损越严重。（）于治疗 后进行临床疗效评价，分为基本治愈、显著进步、进步、无变化、恶化。基本治愈指治疗后 评分 治疗前 评分 ；显著进步指 治疗后 评分 治疗前 评分；进步指 治疗后 评分 治疗前 评分 ；无变化指治疗后 评分 治疗前 评分；恶化指治疗后 评分 治疗前 评分。总有效率 （基本治愈 显著进步 进步）例数 总例数。血清学指标：于治疗前和治疗 后，采集患者清晨空腹状态下静脉血 ，于 内进行检测。血液样本经 离心 以分离血清，应用 测定血清中白细
9、胞介素（，）、超敏 反应蛋白（，）、水平。检测试剂盒均购自武汉 博 士 德 生 物 工 程 有 限 公 司（批 号 分 别 为、），具体操作严格参照试剂盒说明书进行。安全性评价：治疗过程中定期复查患者的凝血功能和血常规，治疗 后行头颅 观察颅内出血情况，并记录患者用药过程中药物不良反应（恶心 呕吐、头昏、困倦、牙龈出血）的发生情况。统计学分析 采用 软件进行统计学分析。计量资料以（）表示，多组间比较采用方差分析，两两比较采用 检验；计数资料以例数和百分率表示，组间比较采用 检验。以 表示差异具有统计学意义。结 果 组患者 评分和临床疗效的比较 治疗前，组患者的 评分差异无统计学意义（）；治疗后
10、，组 评分均低于治疗前，低剂量组、高剂量组患者的 评分低于对照组，且高剂量组患者的 评分低于低剂量组（均 ），见表。组治疗的总有效率差异具有统计学意义（，），其中，高剂量组总有效率均高于对照组（），而高剂量组与低剂量组之间、低剂量组与对照组之间差异无统计学意义（均 ）。见表。表 治疗前后 组患者 评分的比较（，分）组别治疗前治疗后 值 值对照组 低剂量组 高剂量组 值 值 注：与对照组比较，；与低剂量组比较，。表 组患者临床疗效的比较（）组别基本治愈显著进步进步无变化恶化总有效对照组（）（）（）（）（）（）低剂量组（）（）（）（）（）（）高剂量组（）（）（）（）（）注：与对照组比较，。治疗前后
11、 组患者血清炎症因子水平的比较 治疗前，组患者的血清、水平差异均无统计学意义（均 ）；治疗后，组患者的血清、水平均较治疗前下降，且低剂量组、高剂量组患者的血清、水平均低于对照组，高剂量组患者的血清、水平均低于低剂量组（均 ）。见表。表 治疗前后 组患者血清炎症因子水平的比较（）组别（）治疗前治疗后 值 值（）治疗前治疗后 值 值对照组 低剂量组 高剂量组 值 值 ，续表 组别（）治疗前治疗后 值 值对照组 低剂量组 高剂量组 值 值 注：与对照组比较，；与低剂量组比较，。治疗前后 组患者血清、水平的比较 治疗前，组患者的血清、水平差异无统计学意义（均 ）；治疗后，组患者的血清、水平均较治疗前下
12、降，且低剂量组、高剂量组患者的血清、水平低于对照组，高剂量组患者的血清、水平低于低剂量组（均 ）。见表。表 治疗前后 组患者血清、水平的比较（）组别（）治疗前治疗后 值 值（）治疗前治疗后 值 值对照组 低剂量组 高剂量值 值 值 注：与对照组比较，；与低剂量组比较，。组患者不良反应发生情况的比较 治疗期间，组患者均未出现全身出血倾向；对照组出现恶心 呕吐 例、困倦 例；低剂量组出现恶心 呕吐 例、头昏 例、牙龈出血 例；高剂量组出现恶心 呕吐 例、困倦 例、头昏 例、牙龈出血 例。对照组、低剂量组和高剂量组的总药物不良反应发生率分别为（）、（）和 （），差异无统计学意义（，）。讨 论 进展性
13、脑梗死是一种经过治疗后病情仍会不断加重的缺血性脑血管疾病，可导致严重的神经功能缺失。目前，进展性脑梗死的发病机制尚不明确，有学者认为，该病是在动脉粥样硬化形成的基础上，发生斑块破裂，导致血小板聚集、血栓形成，进一步导致脑梗死；也有学者认为，炎症反应在脑梗死后脑组织缺血性损伤的过程中发挥重要作用，炎症反应所释放的各种有害介质能穿过血脑屏障，导致神经元受损，引起脑水肿、神经功能紊乱。研究表明，血脂异常升高易促使不稳定斑块破裂，同时诱发大脑组织的炎症反应，加剧脑缺血症状，故降低血脂是目前治疗脑梗死的有效手段。替罗非班是一种对血小板表面糖蛋白 受体具有超强亲和力的纤维蛋白原拮抗剂，可以竞争性抑制纤维蛋
14、白原与血小板的结合，从而切断其介导的血小板聚集通路，最终减少心脑血管不良事件的发生。他汀类药物具有降低血脂、稳定动脉粥样硬化斑块和减轻炎症反应等多重治疗效果，现已成为临床上治疗脑血管疾病的首选药物。与其他他汀类药物相比，瑞舒伐他汀对血脂异常的调节作用更强，具有药物生物利用度高等优点，因此在临床上拥有“超级他汀”的称号。有研究表明，负荷剂量的瑞舒伐他汀可有效降低急性 段抬高型心肌梗死患者的总胆固醇含量，促进血管内皮细胞的增殖和迁移、血管内皮细胞修复、新生血管生成等作用。但有关不同剂量瑞舒伐他汀及其联合其他药物治疗脑梗死的有效性和安全性的研究较少见。为此，本研究探讨不同剂量瑞舒伐他汀钙联合替罗非班
15、治疗进展性脑梗死的效果及对血清炎症因子、和 水平的影响。本研究结果显示，治疗后低剂量组、高剂量组患者的 评分低于对照组，高剂量组患者的总有效率高于对照组（均 ）。提示相比单纯应用瑞舒伐他汀钙，替罗非班联合瑞舒伐他汀钙治疗进展性脑梗死的临床效果更好。分析其原因：血小板活化是血栓形成的关键，在脑梗死的发病中发挥重要作用，而替罗非班可以切断血小板交联和聚集的最终通路；替罗非班还能够加速已形成血栓的溶解，加快脑梗死区域的血流再通。另外，本研究结果还显示高剂量组患者的 评分低于低剂量组（），总有效率稍高于低剂量组。这提示相比低剂量（）瑞舒伐他汀钙，高剂量（）瑞舒伐他汀钙联合替罗非班可更有效促进神经功能的
16、恢复，临床效果更好。但两组的总有效率差异无统计学意义（），考虑与样本量较小有关。是一种存在于富含弹广西医学 年 月第 卷第 期性蛋白组织中的细胞外基质糖蛋白，缺氧会引起表达升高，从而加快血管弹性纤维的合成，维持脑血管完整稳定，因此检测机体内 水平对评估脑梗死患者的预后有一定价值。本研究结果显示，组患者治疗后的血清 水平较治疗前下降，且低剂量组、高剂量组患者血清 水平低于对照组，高剂量组患者血清 水平低于低剂量组（均 ），表明瑞舒伐他汀钙联合替罗非班可以更有效地改善机体缺氧状态，且联合高剂量（）瑞舒伐他汀钙的效果更好。分析其原因可能是瑞舒伐他汀钙通过改善血管内皮细胞功能，增加血氧含量，联合替罗非班的抑制血小板聚集作用，可以提高血流灌注量，增加脑细胞含氧量，从而明显降低 表达水平。脑梗死的发生和发展过程是一个多因子参与的复杂过程。、都是重要的促炎症因子，能够通过不同途径促进炎症细胞的迁移、活化及释放炎症因子，从而驱使中性粒细胞等多种细胞参与脑血栓形成和局部炎症反应，提示炎症反应在脑梗死的发生和发展过程中发挥作用。属于磷脂酰肌醇 激酶家族的蛋白激酶，对细胞周期和蛋白质合成有重要的调节作用，研
