1、分子诊断与治疗杂志2023年1月第15卷第1期J Mol Diagn Ther,January 2023,Vol.15No.1论著基金项目：河南省科技发展计划项目（182102310312）作者单位：南阳市中心医院儿童肾病/内分泌科，河南，南阳 473000通信作者：牛文忠，Email：特发性矮小症患儿血清BAP、IGF1及IGFBP3变化及与重组人生长激素治疗效果的相关性牛文忠吴琼陈朴李正一张贵春赵丽丽丁显春摘要 目的分析特发性矮小症（ISS）患儿血清骨特异性碱性磷酸酶（BAP）、胰岛素样生长因子 1（IGF1）及胰岛素样生长因子结合蛋白 3（IGFBP3）变化及与重组人生长激素（rhGH）
2、的相关性。方法选取南阳市中心医院 2019 年 6 月至 2021 年 3 月间 97 例 ISS 患儿为 ISS 组，纳入同期来院体检的100 名健康体检儿童资料为健康对照组，比较两组受试者一般临床资料及血清 BAP、IGF1 及 IGFBP3 水平，分析血清 BAP、IGF1 及 IGFBP3 对 ISS 的诊断价值。ISS 组患儿入院后均给予 rhGH 治疗，治疗 12个月后，根据治疗效果将 ISS 组患儿分为显效组、有效组和无效组，比较三亚组患儿血清 BAP、IGF1 及IGFBP3 水平。结果ISS 组和健康对照组性别、年龄比较，差异无统计学意义（P0.05），ISS 组身高、体重、
3、BAI、BAD 均显著低于健康对照组，差异均有统计学意义（P0.05）。血清 BAP、IGF1 及 IGFBP3 水平均显著低于健康对照组，差异均有统计学意义（P有效组无效组，差异均有统计学意义（P0.05）.The height，weight，BAI and BAD in the ISS group were significantly lower or lighter than thosein the healthy group（P0.05）.Serum BAP，IGF1 and IGFBP3 levels were significantly lower than those in th
4、ehealthy group（P0.05）.ROC analysis showed that the AUCs of serum BAP，IGF1 and IGFBP3 alone and incombination for the diagnosis of ISS in children were 0.928，0.968，0.921，0.973，the sensitivities were 97.0%，87.0%，82.0%，87.7%，and the specificities were 91.8%，94.8%，93.8%，95.2%，the combined diagnosis valu
5、e ishigher.After 12 months of rhGH treatment，the levels of serum BAP，IGF1 and IGFBP3 of children in the markedly effective group were significantly higher than those in the effective group and the ineffective group（P10 g/L。排除标准：合并严重器质性疾病、代谢性疾病患者；日常饮食不规律，骨骼发育异常；先天畸形、宫内发育迟缓、染色体检查异常；合并严重精神性疾病、认知障碍患者。颅外
6、损伤、围产期损伤、脑肿瘤、脑浸润性病变、遗传等原因引起的发育异常。纳入同期来院体检的 100 名健康体检儿童为健康对照组，所有健康体检儿童体重、身高、生长发育正常、无严重器质性疾病、肿瘤疾病。本研究经院医学伦理委员会批准通过，受试者监护人已签署知情同意书。1.2方法1.2.1资料收集入院后收集两组受试者性别、年龄、体重、身高等，身高、体重均由资深医师测量，同一患者连测量 3 次，取平均值；采用 X 线片检测儿童骨龄指数（bone age index，BAI），计算骨龄年龄差（boneage difference，BAD）。1.2.2血清指标检测采集受试者空腹肘静脉血 5 mL，肝素抗凝，4，3
7、 500 r/m 离心 10 min，离心半径 10 cm，采用酶联免疫吸附测定法检测血清 BAP、IGF1 水平，采用化学发光法检测IGFBP3水平。1.2.3治疗方法所有患儿均给予常规营养指导，包括合理饮食、补充钙质、微量元素、维生素等基础治疗，在此基础上加以注射用重组人生长激素（赛增）治疗（长春金赛药业股份有限公司，国药准字：S10980101，规格：4.5 万 IU/1.7 mg/1.0 mL/瓶），0.15 IU/kg/d，睡前30 min皮下注射，共治疗12个月。19分子诊断与治疗杂志2023年1月第15卷第1期J Mol Diagn Ther,January 2023,Vol.1
8、5No.11.3观察指标比较 ISS 组和健康对照组儿童一般临床资料；比较 ISS 组和健康对照组儿童血清 BAP、IGF1 及 IGFBP3 水平。分析血清 BAP、IGF1及 IGFBP3 诊断小儿 ISS 的价值。分析血清BAP、IGF1 及 IGFBP3 水平与 rhGH 治疗效果的关系。疗效评估参照 常见疾病的诊断与疗效判定（标准）7。1.4统计学方法数据分析用 SPSS 20.00 统计软件处理，计量资料采用（xs）表示，组间比较行t检验，多组间比较行方差分析；计数资料以 n（%）表示，采用2检验；诊断价值采用受试者工作曲线（ROC 曲线）分析；以P0.05），ISS 组身高、体重
9、、BAI、BAD 均显著低于健康对照组，差异均有统计学意义（P0.05）。见表1。组别ISS 组健康对照组2/t 值P 值n97100性别男56（57.73）52（52.00）1.3900.166女41（42.27）48（48.00）年龄（岁）8.572.219.022.331.3900.166身高（cm）122.577.42143.738.2218.9480.001体重（kg）23.435.3328.616.156.3090.001BAI0.780.110.960.178.7940.001BAD（yr）-2.110.53-0.110.0237.7110.001表1两组一般资料比较n（%），（
10、xs）Table 1Comparison of general data between the two groupsn（%），（xs）2.2两组血清BAP、IGF1及IGFBP3水平比较ISS 组血清 BAP、IGF1 及 IGFBP3 水平均显著 低 于 健 康 对 照 组，差 异 有 统 计 学 意 义（P有效组无效组，差异均有统计学意义（P0.05）。见表4。表2两组血清BAP、IGF1及IGFBP3比较（xs）Table 2 Comparison of serum BAP，IGF1 and IGFBP3between the two groups（xs）组别ISS 组健康对照组t 值
11、P 值n97100BAP（U/L）122.5726.37178.4828.5314.2730.001IGF1（ng/mL）254.3731.37344.6636.4518.6100.001IGFBP3（g/mL）4.221.026.571.3413.8200.001图1ROC 曲线图Figure 1ROC curves00.20.40.60.81.01特异性1.00.80.60.40.2敏感度曲线源BAPIGF1ICFBP3参考线指标BAPIGF1IGFBP3联合诊断Cutoff 值152.60298.025.56敏感度0.7900.8700.8200.877特异度0.9180.9480.93
12、80.952约登指数0.7080.8180.758AUC0.9280.9680.9210.97395%CI0.8940.9610.9480.9880.8830.9600.9260.970表3血清BAP、IGF1及IGFBP3诊断小儿ISS的价值分析Table 3Value of serum BAP，IGF1 and IGFBP3 indiagnosing ISS in children组别显效组有效组无效组F 值P 值n513214BAP（U/L）171.6512.57148.4213.49a126.5710.36ab151.6690.001IGF1（ng/mL）341.5722.73292.
13、6619.87a251.5316.42ab99.6170.001IGFBP3（g/mL）6.311.265.681.12a4.881.02ab8.8040.001表4血清BAP、IGF1及IGFBP3水平与rhGH 治疗效果的关系分析（xs）Table 4Relationship between levels of serum BAP，IGF1and IGFBP3 and therapeutic effect of rhGH（xs）注：与显效组相比，aP0.05；与有效组相比，bP0.05。20分子诊断与治疗杂志2023年1月第15卷第1期J Mol Diagn Ther,January 20
14、23,Vol.15No.13讨论生长激素帮助人体增强对微量元素吸收，是机体生长发育所必须的激素。研究发现，生长激素缺乏或机体对生长激素的敏感性不足是引起ISS的主要原因8。rhGH是一种外源性生长激素，与内源性生长激素的作用相似，可用于治疗生长激素缺乏的相关病症9。本研究针对ISS机体相关生长激素表达情况及与治疗效果关系展开而分析。生长迟缓是ISS患儿主要临床症状，具体表现为与同龄儿童相比其身高、成长速度降低。本研究纳入97例ISS患儿及同期来源体检的健康儿童，两组儿童性别比例、年龄比较差异均无统计学意义，但ISS组患儿的身高、体重、BAI、BAD均显著低于健康儿童，提示ISS患儿骨骼增长异常
15、。对比两组血清BAP、IGF1及 IGFBP3 水平发现，ISS 组血清 BAP、IGF1 及IGFBP3水平均显著低于健康对照组，提示ISS患儿骨骼发育异常可能与生长激素水平降低有关。BAP 由成骨细胞分泌，可通过促进成骨生成加快机体骨骼发育，临床上将 BAP 作为骨形成的敏感性、标志性指标10。研究发现，BAP 作为成骨细胞表面特征性指标，其水平升高则表示成骨细胞活性增强11。ISS 患儿生长迟缓主要表现为骨骼生长、发育异常，胰岛素样生长因子可介导生长激素发挥生长调节作用12。IGF1 和 IGFBP3 均属于胰岛素样生长因子，IGF1 是人体重要的生长促进因子，生长激素可在 IGF1 的
16、介导下促进软骨细胞有丝分裂，加快骨骼增长速度，同时 IGF1 水平升高也可对生长激素分泌起到反馈调节作用13。IGFBP3 是 IGF1 最强的结合蛋白，也是IGF1的主要载体，可与血液中游离的IGF1结合，提高 IGF1 的利用效率，当血液中 IGFBP3 水平降低，游离的IGF1水平就会升高，IGF1对生长激素的分泌抑制加强14。以上研究表明IGF1、IGFBP3均可通过调节生长激素的分泌影响机体发育。本研究将 BAP、IGF1、IGFBP3 纳入 ROC 曲线分析发现，三者单独及联合诊断小儿 ISS 的 AUC 分别为 0.928、0.968、0.921、0.973，敏 感 度 为 97.0%、87.0%、82.0%、87.7%，特异度为 91.8%、94.8%、93.8%、95.2%，联合诊断价值更高。提示 BAP、IGF1、IGFBP3 均可能参与 ISS 发生发展发过程，可作为临床疾病诊断辅助行指标，也可作为药物治疗的潜在靶点。梁小红等15研究发现，ISS 患儿血清 IGF1 水平比正常儿童低，且IGF1水平与患儿身高、体质量呈正相关。马勇等16研究显示，ISS患儿血清IG
