1、国际妇产科学杂志2023年6月第50卷第3期J Int Obstet Gynecol，June 2023，Vol.50，No.3CD2 基因对卵巢癌肿瘤微环境中免疫浸润的作用王艺璇，张韶华，王赞宏【摘要】目的：探讨CD2基因对卵巢癌肿瘤微环境中免疫浸润的作用。方法：利用GEPIA在线工具检索CD2基因在卵巢癌中的表达情况，使用GEPIA和Kaplan-Meier plotter数据库分析CD2基因评估卵巢癌预后的价值；通过Coexpedia构建CD2基因在卵巢癌中的共表达基因网络。按评分高低筛选出关键基因，并通过GEPIA及cBioportal进一步分析CD2基因与关键基因的相关性，推测相关基
2、因在卵巢癌中的表达及对预后的评估价值。利用TIMER分析CD2与相关基因在卵巢癌中的表达及与肿瘤微环境中的6种免疫细胞的相互关系。结果：在癌症基因组图谱（TheCancer Genome Atlas，TCGA）数据库中，CD2基因在卵巢癌组织中的表达高于正常卵巢组织（P0.05）。GEPIA及Kaplan-Meier plotter均提示CD2基因高表达的患者总生存期更长（P0.05）。CD2基因的共表达基因有CD3D、LCK、ITK、CCL5、CD48、GZMK、PTPRC、TRAF31P3、SH2D1A、GZMA、CD247、CD52、IL10RA、CD3E、IKZF1、CD53、CD6、
3、CXCR6及CD3G。按评分高低排序，筛选出排序前5的关键基因，分别为CD3D、LCK、ITK、CCL5及CD48。CD2与CD3D、LCK、ITK、CCL5和CD48的表达呈正相关（P0.05）。利用TIMER分析得出CD2基因与卵巢癌中B细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞的浸润情况呈正相关（P0.05）。通过构建COX回归模型提示，巨噬细胞、中性粒细胞浸润水平与患者预后呈正相关，CD4+T细胞浸润水平与患者预后呈负相关（P0.05）。结论：CD2基因在卵巢癌组织中高表达，其可能通过影响肿瘤微环境中免疫细胞的浸润影响患者预后。【关键词】卵巢肿瘤；CD2基因
4、；肿瘤微环境；B-淋巴细胞；巨噬细胞；树突细胞Effect of CD2 Gene on Immune Infiltration in Tumor Microenvironment of Ovarian CancerWANG Yi-xuan,ZHANGShao-hua,WANG Zan-hong.The Third Hospital of Shanxi Medical University(Bethune Hospital,Shanxi Province;TongjiShanxi Hospital,Shanxi Academy of Medical Sciences),Taiyuan 0300
5、32,ChinaCorresponding author:WANG Zan-hong,E-mail:【Abstract】Objective:To investigate the role of CD2 gene on immune infiltration in ovarian cancer microenvironment.Methods:GEPIA online tool was used to retrieve the expression of CD2 gene in ovarian cancer,GEPIA and Kaplan-Meierplotter databases were
6、 used to analyze the value of CD2 gene in evaluating the prognosis of ovarian cancer.Co-expression genenetwork of CD2 gene in ovarian cancer was constructed by Coexpedia.The key genes were screened out according to the score,and the correlation between CD2 gene and key genes was further analyzed by
7、GEPIA and cBioportal to speculate the expressionof related genes in ovarian cancer and their value for prognosis assessment.TIMER was used to analyze the expression of CD2and related genes in ovarian cancer and the relationship between CD2 and six kinds of immune cells in tumor microenvironment.Resu
8、lts:In TCGA,the expression of CD2 gene in tumor tissue of ovarian cancer was higher than that in normal ovarian tissue(P0.05).Both GEPIA and Kaplan-Meier plotter suggested that patients with high expression of CD2 gene had longer overallsurvival(P0.05).The co-expressed genes of CD2 gene are CD3D,LCK
9、,ITK,CCL5,CD48,GZMK,PTPRC,TRAF31P3,SH2D1A,GZMA,CD247,CD52,IL10RA,CD3E,IKZF1,CD53,CD6,CXCR6 and CD3G.In order of the highest score,thetop five key genes were screened out,namely CD3D,LCK,ITK,CCL5 and CD48.CD2 was positively correlated with theexpression of CD3D,LCK,ITK,CCL5andCD48(P0.05).TIMERanalysi
10、sshowedthatCD2genewaspositivelycorrelatedwiththeinfiltration of B cells,CD4+T cells,CD8+T cells,neutrophils,macrophages and dendritic cells in ovarian cancer(P0.05).COX regression model suggested that the infiltration level of macrophages and neutrophils was positively correlated with theprognosis o
11、f patients,the infiltration level of CD4+T cells was negatively correlated with the prognosis of patients(P0.05).Conclusions:CD2 gene is highly expressed in ovarian cancer tissues,which may affect the prognosis of patients by affecting theinfiltration of immune cells in tumor microenvironment.【Keywo
12、rds】Ovarian neoplasms;CD2 gene;Tumor microenvironment;B-lymphocytes;Macrophages;Dendritic cells（J Int Obstet Gynecol，2023，50：290-296）论 著 基金项目：山西省科技成果转化引导专项二批项目（201604D132043）；山西省基础研究计划（202103021224352）；中央引导地方科技发展资金（）作者单位：030032太原，山西医科大学第三医院（山西白求恩医院 山西医学科学院同济山西医院）妇产科通信作者：王赞宏，E-mail：DOI:10.12280/gjfck
13、x.20220985290国际妇产科学杂志2023年6月第50卷第3期J Int Obstet Gynecol，June 2023，Vol.50，No.3卵巢癌是女性生殖系统常见恶性肿瘤，严重威胁女性健康。随着医学科学的不断发展，多种癌症的预后在不同程度上都有所改善1。然而即便是维持治疗的出现使卵巢癌治疗模式发生了根本性的改变，但5年生存率依旧徘徊在30%2。所以，进一步深入研究卵巢癌的发病机制，探索更好的治疗方案是目前研究的热点。肿瘤微环境参与了肿瘤的发生、发展过程，其中包括免疫细胞在内的多种成分对肿瘤细胞的增殖和迁移有重要影响。肿瘤微环境中的免疫细胞能够促进或抑制肿瘤的活性，这可能是影响预
14、后和免疫治疗效果的重要因素3。有研究指出，先天性免疫细胞（巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞、先天淋巴细胞、髓源性抑制细胞和自然杀伤细胞）以及适应性免疫细胞（T细胞和B细胞）存在于肿瘤微环境时，会影响肿瘤的发生、发展4。此外，调整肿瘤微环境中免疫细胞的比例以及明确免疫细胞代谢的作用靶点可能有助于提高癌症免疫治疗的疗效5-6。糖蛋白CD2是免疫球蛋白超家族的跨膜糖蛋白的成员之一，其表达于T细胞、自然杀伤细胞、胸腺细胞和树突状细胞表面，其相应结合配体是淋巴细胞相关抗原36-8。研究表明，CD2基因在乳腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤等癌症中表达，可调节其免疫相关肿瘤微环境，并与患者的预后密切相关6，9。但
15、是CD2基因在卵巢癌中的作用及对患者预后的影响罕见报道。本研究使用在线工具系统分析CD2基因在卵巢癌中的表达、对免疫微环境的影响及其预后价值，为深入研究CD2基因在卵巢癌中的作用提供基础。1材料与方法1.1GEPIA（Gene Expression Profiling Interactive Analysis）GEPIA（http:/gepia.cancer- Cancer Genome Atlas，TCGA）和GTEx数据库的9736个肿瘤样本和8 587个正常样本，使用RNA测序处理后输出可视化结果的交互式网络应用程序10。在GEPIA中，本研究获得了CD2基因在卵巢癌和相应正常组织中的表
16、达。1.2cBioportal（cBio Cancer Genomics Portal）cBioportal（http:/cbioportal.org）是交互式探索癌症基因组数据集的开放资源网站，目前提供了对20项癌症研究的5 000多份肿瘤样本的数据访问11。选择搜索CD2基因，并选择了数据来源：卵巢浆液性囊腺癌（TCGA，Nature 2011，N=489）这一数据库，得到可视化结果。1.3HPA（The Human Protein Atlas）HPA数据库（https:/www.proteinatlas.org）是基于蛋白组学、转录组学以及系统生物学的在线数据库，可以绘制组织、细胞及器官等图谱。采用免疫组织化学方法呈现了人体44种正常组织和对应癌症组织中的蛋白表达情况12。本研究选取HPA数据库中HPA003883，展示了CD2基因在亚细胞结构定位图及在细胞中的分布情况。1.4UALCANUALCAN（http:/ualcan.path.uab.edu）基于临床分期、肿瘤分级、人种、体质量或其他临床病理学特征来分析基因在肿瘤样本和正常样本之间的表达，并估计基因表达水平和临床病理学
