1、Journalof SouthwestMinzuUniversity(Natural ScienceEdition)Vol.49 No.4第49 卷第4期Jul.20232023年7 月西南民族大自然科学版）doi:10.11920/xnmdzk.2023.04.006超声纳米体系的构建及其在抗肿瘤应用中的研究进展李兰萍2 谭丽，2（1.四川省医学科学院，四川成都610072；2.四川省人民医院，四川成都610072)摘要：恶性肿瘤易转移、易扩散、易侵袭、特异性强等特点对人类的健康造成巨大的威胁.因此，治愈肿瘤尤为重要.超声波治疗具有非侵入性、安全性、高效性和经济性，在肿瘤的靶向治疗中获得了极
2、大的成功，被誉为“不见血的手术刀”.随着纳米技术的发展，纳米材料与超声技术的有机结合极大的改善了超声的治疗效果，有力地推动了超声在临床上的应用.以高强度聚焦超声和声动力疗法两种超声治疗手段为基础，详细阐述基于纳米材料的超声介导下肿瘤治疗的研究进展，重点介绍纳米材料如何改善超声治疗的策略，最后总结并展望基于纳米材料的超声治疗在生物医学应用中可能面临的挑战和发展前景。关键词：超声；纳米材料；高强度聚焦超声；声动力疗法；肿瘤治疗中图分类号：TB383文献标志码：A文章编号：2 0 9 5-42 7 1(2 0 2 3)0 4-0 38 9-12Construction of ultrasound n
3、anosystems and their research progressin anti-tumor applicationsLI Lan-ping 2,TAN Lil.2(1.Sichuan Academy of Medical Sciences,Chengdu 610072,China;2.Sichuan Provincial Peoples Hospital,Chengdu 610072,China)Abstract:Malignant tumors are prone to metastasis,spread,invasion and specificity,which pose a
4、 great threat to humanhealth.Therefore,it is particularly important to achieve treatment of tumors.Ultrasound therapy is non-invasive,safe,efficientand economical,and has achieved great success in tumor targeted therapy,known as a“bloodless scalpel With the develop-ment of nanotechnology,the combina
5、tion of nanomaterials and ultrasound has greatly promoted the clinical application of ultra-sound.Based on the two ultrasound treatment methods of high-intensity focused ultrasound and sonodynamic therapy,this articleelaborates the research progress of nanomaterial-based ultrasound-mediated therapy
6、in cancer,focuses on how nanomaterials canimprove the strategy of ultrasound therapy,and finally summarizesthe possible challenges and development prospects of nanoma-terial-based ultrasound therapy in biomedical applications.Keywords:ultrasound;nanomaterial;high-intensity focused ultrasound;sonodyn
7、amic therapy;oncology treatment恶性肿瘤是对人类健康威胁最大的疾病之一.世界卫生组织发布2 0 2 0 年全球患者新增19 30 万例，死亡9 9 0 万例，其中中国占比30.30%，是全球死亡率和发病率占比最高国家 1.世卫组织预测未来十年肿瘤的发病率仍呈递增趋势 2 目前，临床治疗肿瘤的方法大体分三类：切除、化疗以及放疗等.但这三种传统方法在术后效果却不尽如人意，基本上无法根治，同时还存在对肿瘤实时增殖情况监控和药物靶向性不足等问题.由于其易扩散、易转移、易侵袭正常细胞且特异性强，若未及时采取有效治疗手段易全身扩散，最终导致死亡 3.高昂的治疗费用,也让一些患
8、者望而却步,这也是发展中收稿日期：2 0 2 3-0 2-0 2通信作者：谭丽（19 8 2-），女，副主任医师，硕士，研究方向：抗肿瘤纳米材料在超声成像中的应用基金项目：四川省自然科学基金面上项目（2 0 2 2 NSFSC0829）390第49 卷西南民族大自然科学版）国家总体发病率是发达国家的2 3倍原因之一 1.肿瘤，不仅摧残病人的身心，更对其家庭和社会经济造成巨大的损失.因此，患者迫切的需求一种简单、高效、便宜的治疗手段.超声波（Ultrasound,US）一般是指频率超过2 0kHz的机械波 4.超声以声波的形式传播能量,穿过软组织，在目标区域实现能量的沉积，利用其特有的机械效应
9、5、空化效应 6 以及热效应 7 破坏肿瘤细胞膜，杀死肿瘤细胞.超声治疗，依据频率的高低可以分为两类：高强度聚焦超声（HighIntensityFocusedUl-trasound,HIFU）和低强度超声（Low-intensity Ultra-sound,LUS）.H IFU 利用超声波穿过机体组织聚焦于肿瘤细胞,不可逆的将靶细胞消融,同时对周围的组织不会产生明显影响 8 .利用HIFU优越的热效应，其在治疗实体肿瘤方面大放异彩，例如乳腺癌 9 、肝癌 10 、胰腺癌 11、结肠癌 12 、前列腺癌 13 等.LUS相较于HIFU，波长较长，能量较低，产生的热量少，不足以消融肿瘤细胞.但是L
10、US对机体更为安全，利用LUS诱导的空化效应与声敏剂（Sound Sensitizers，SSs）协同产生高细胞毒性的ROS（Re a c t i v e O x y g e nSpecies,ROS）,引发肿瘤细胞的调亡的治疗方式被称为声动力疗法（SonodynamicTherapy，SD T）（如图1)14.相较于HIFU,SDT由于不受肿瘤位置和机体掩盖的影响，能进行深层次的肿瘤治疗,弥补了HIFU的不足.HIFU与LUS除了作用于肿瘤细胞外,还可以用于抗肿瘤药物的传递和释放，通过US破坏运输药物的载体或改变肿瘤细胞生物膜的通透性使药物更易进人靶细胞,实现更好的治疗效果 1-16 ,In
11、creasedHomologoussensitivitytargetingApoptosisUSUSMDNPSAP53InhibitedMDR1P-gpDoxexportHSF-1.ChemotherapySDTFROStDOXBBBpenetrationGliomatargetingGliomaCell图1声动力疗法 14Fig.1 Sonodynamic Therapy14传统的HIFU在肿瘤的治疗中捉襟见肘.因为US随组织的阻挡以及传输距离的增加其能量呈指数衰减 17 ,若提高相应的频率，伴随而来的是对正常组织的不可估量损伤.因此,HIFU对于机体深处的肿瘤治疗效果显著降低 18-19
12、.传统的SDT,由于现存的SSs稳定性差、产生ROS效果不佳，也限制其在临床上的应用 2 0-2 1.因此,为了提高治疗效果,渴望实现HIFU的低功率和制备生物兼容性良好和产生ROS效果更佳的新型声敏剂.随着无机纳米技术的发展，基于纳米材料的超声治疗呼之欲出.纳米材料不仅降低了HIFU的强度，还结合声敏剂提高其ROS的生成能力.此外，纳米材料成功的将运输药物的微泡，从微米级缩小到纳米级，实现了声敏剂质的飞跃,如多孔硅纳米载体、相变纳米胶囊、钛基声敏剂等（如图2）【152 41.纳米材料本身明确的几何和电子结构、比表面积大、性质稳定、易于表面修饰等特点被广泛的应用于照影剂、声敏剂和药物输送的载体
13、中 2 5-2 7 .纳米材料利用肿瘤细胞的EPR（En h a n c e d Pe r m e a b i l i t y A n d Re t e n t i o n Ef f e c t,EPR)效应特异性的聚集于肿瘤细胞,实现对肿瘤细胞点对点的靶向治疗 2 8 .基于纳米材料的超声治疗与超声成像技术相结合不仅大大提高了成像对比度还改善了治疗效果,已被广泛的应用于肿瘤的诊疗一体化中，给肿瘤患者带来了福音.391李兰萍声纳米体系的构建及其在抗肿瘤应用中的研究进展第4期UltrasoundImagingSPFCSSDOXNeoadjuvantOChemotherapySiloxaneSur
14、faceHypoxiaHSPSHyperthermiaTherapyOHHIF-1TGF-1MDR1P-gPEMTMDRMetastasis8Oxygen(02)Doxorubicin(Dox)S-DSPE-mPEG2000Fluorocarbon(PFCs)Cerasome-forminglipidV-DSPE-mPEG2000-Mal-Var7图2HIFU介导的纳米药物释放 15Fig,2 HIFU-mediated nanodrug release15基于此，本文重点阐述了两种超声疗法HIFU和SDT,深人分析了纳米材料如何提高HIFU和SDT的治疗效果.详细介绍不同纳米材料如何与超声构
15、建完整体系,探讨对肿瘤多模式的治疗策略.最后总结并展望超声纳米体系在生物医学应用中可能面临的挑战与发展前景.1纳米材料协同高强度聚焦超声用于肿瘤治疗HIFU因其优异的热效应，已被广泛应用于实体肿瘤的治疗中.HIFU通过辐射高频超声波,利用转换器将能量汇聚于目标肿瘤区域不断反复刺激，无创的将其消融,以达到理想的治疗效果 2 9-30 .然而,随着肿瘤深度的增加、机体的阻碍,HIFU的精确定位和消融能力迅速削弱，严重的影响HIFU的治疗效果.随着纳米技术的发展，利用纳米材料不仅能加强HIFU的定位能力，同时还在一定程度上降低超声波的强度，更新和完善HIFU的治疗效果.1.1高强度聚焦超声的生物效应
16、HIFU在辐射目标区域时主要引起三种效应，即热效应、机械效应以及空化效应.HIFU通过超声波在穿过靶区组织时被部分吸收，将声波的机械能转化为热能，使辐照区温度瞬间上升到6 5以上，肿瘤发生凝固性坏死 31；通过超声波作用于组织，利用机械效应引起组织细胞的加速振动，当超过组织的弹性值时,肿瘤细胞膜被撕裂、死亡 32 ；通过空化效应在组织介质中产生微小气泡，气泡截获超声散发的能量，发生膨胀，最后破裂，目标组织受到的应力后被破坏 18 1.2纳米材料增敏高强度聚焦超声的生物效应HIFU作用于机体产生的热量，通过声热转换效率优异的纳米材料,直接用于肿瘤的热消融 33;HIFU的热效应还可以用于药物递送，利用对温度敏感的照影剂发生液-气相变，产生微泡.不仅增强了HIFU的空化效应促进药物在靶细胞内释放,增敏肿瘤细胞对药物的吸收，还通过液气界面的声学差异在聚焦区域增强信噪比，提高成像对比度，有助于肿瘤早期监控和HIFU原位切除肿瘤 341.2.1硅基纳米材料硅基材料在生物体内可随尿液排出，充分展现其在医学应用中的潜能.Kuroda35等人首次报道了介孔二氧化硅材料（Mesoporous Silic
