1、DOI:10.16605/ki.1007-7847.2022.07.0164miRNA 在阿霉素相关心脏毒性中调控作用的研究进展收稿日期:2022-07-04;修回日期:2022-09-29;网络首发日期:2022-11-24基金项目:河北省自然科学基金项目(H2013406112);河北省教育厅在读研究生创新能力培养项目(CXZZSS2022135)作者简介:董香军(1995),女,河南南阳人,硕士研究生;*通信作者:郝长来(1964),男,河北廊坊人,博士,教授,主任医师,博士生导师,主要从事恶性血液病的基础与临床研究,E-mail:。董香军,郝长来*(承德医学院附属医院 血液内科,中国河
2、北 承德 067000)摘要:心脏毒性是抗肿瘤药物阿霉素(doxorubicin,DOX)临床应用的主要限制之一,会促进严重心血管并发症的发展,这是一个亟待解决的健康问题。尽管经过了多年研究,但心脏毒性的机制仍然不清楚,也没有有效的早期预测或治疗方法。因此,需要进一步了解心脏毒性的发生机制,以确保在心肌发生不可逆损伤之前制定早期预防或治疗策略。近年来,微 RNA(microRNA,miRNA)在阿霉素诱导的心脏毒性(doxorubicin-inducedcardiotoxicity,DIC)中的作用引起了人们的广泛关注,miRNA 可能通过多种途径调控 DIC 的发生与发展,被认为是一个很有希
3、望的探索领域。本文综述了 DIC 中与 miRNA 相关的前沿研究,探讨了使用 miRNA 作为治疗靶点的可能性和前景,并分析了其应用的局限性和挑战。关键词:阿霉素(DOX);心脏毒性;微 RNA(miRNA);氧化应激;线粒体损伤;自噬;凋亡中图分类号:Q752,R541.9,R96文献标志码:A文章编号:1007-7847(2023)04-0290-08Research Progress of MicroRNAs in Regulating Doxorubicin-related CardiotoxicityDONG Xiangjun,HAO Changlai*(Department of
4、 Hematology,Affiliated Hospital of Chengde Medical College,Chengde 067000,Hebei,China)Abstract:Cardiotoxicity is one of the main limitations of antitumor drug doxorubicin(DOX)in clinical use.Itcan aggravate cardiovascular problems and is regarded as a serious medical issue that needs to be addressed
5、urgently.Despite years of research,the mechanism of cardiotoxicity is still unknown,and there is no effec-tive method for early predication or treatment.Therefore,further understanding of its mechanism is neededto develop early prevention or treatment strategies and to avoid irreversible damage to t
6、he myocardium.Theroles of microRNAs(miRNAs)in DOX-induced cardiotoxicity(DIC)have drawn wide attention recently.mi-RNAs control the occurrence and progression of DIC in many ways,and may become a promising break-through in coping with DIC.This paper reviewed the progress of miRNAs associated with DI
7、C,the possibilityand prospect of using miRNAs as therapeutic targets,and the limitations and challenges of their application.Key words:doxorubicin(DOX);cardiotoxicity;microRNA(miRNA);oxidative stress;mitochondrial damage;autophagy;apoptosis（Life Science Research，2023，27（4）：290-297）化疗药物阿霉素(doxorubici
8、n,DOX)诱导的心脏毒性(doxorubicin-induced cardiotoxicity,DIC)是癌症治疗中最令人担忧的副作用,其特征是剂量依赖性的进行性心功能障碍1-2。目前,DIC 的血清生物学标志物有心脏肌钙蛋白 I(cardiac troponin I,cTnI)和心肌肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoen-第 27 卷 第 4 期生命科学研究灾燥造援27 晕燥援4圆园23 年 8 月蕴蚤枣藻 杂糟蚤藻灶糟藻 砸藻泽藻葬则糟澡Aug.圆园23窑 非编码 RNA 专栏 窑第 4 期董香军等：miRNA 在阿霉素相关心脏毒性中调控作用的研究进展zyme,CK-
9、MB)等3,但它们还存在着一些局限性,比如,这些标志物只有在心肌组织损伤发生后或心肌细胞死亡后才能被检测到,对 DIC 的早期诊断有一定的难度。因此,仍需要寻找新的、有效的、高度特异性的生物标志物。另一方面,目前临床上用于减轻 DIC 的药物有限,主要包括右丙亚胺4、他汀类药物5、脂质体制剂6等,因此还需要探索更多新型的用于治疗 DIC 的心脏保护药物。近几年,随着转录组测序(RNA-seq)7的快速发展,许多学者将注意力集中在微 RNA(microR-NA,miRNA)在 DIC 中的可能作用上。miRNA8是一种内源性非编码 RNA,长度约为 22 个核苷酸,主要通过结合在目标 mRNA
10、的 3忆非翻译区(3忆-un-translated region,3忆-UTR),诱导 mRNA 的降解或阻断其翻译过程,从而参与靶基因表达的转录后调控。miRNA 可以影响多种细胞过程,如细胞增殖、分化和凋亡等,它们的失调可导致细胞生长和生物合成异常,进而导致一些疾病的发生9。多项研究阐明,miRNA 参与了各种心血管疾病,如心力衰竭和药物诱导的心脏毒性等,有希望成为各种心血管疾病的生物标志物10-11,提示 miRNA 可以被认为是心血管疾病的潜在诊断和治疗靶点。1miRNA 与 DIC近年来,越来越多的证据表明,miRNA 水平的变化与各种心血管疾病和心脏组织损伤有关,miRNA 参与了
11、部分心脏功能,包括电信号传导、心肌收缩和生长等12-13。而且,研究已经发现部分miRNA 与一些药物的心脏毒性的发病机制密切相关,包括蒽环类药物、抗心律失常药物、免疫抑制剂和受体阻断剂等14。另外,有研究报道,DOX对心脏组织和血浆中 miRNA 的整体表达有明显的影响,相关的 miRNA 表达失调15。更重要的是,细胞实验和动物实验已经证明,miRNA 是 DIC 的潜在调节因子16-17。总的来讲,现有研究提示,mi-RNA 可以作为调控分子,通过控制参与不同细胞通路的基因的表达,调节氧化应激、线粒体损伤、细胞自噬和凋亡,从而参与到 DIC 的发生与进展(表 1)。2miRNA 在 DI
12、C 中的调控作用2.1miRNA 与 DOX 诱导的氧化应激2.1.1DIC 相关的氧化应激在过去的几十年里,DIC 的机制被广泛研究,表 1与 DIC 相关的 miRNATable 1The miRNAs associated with DICmiRNAmiR-152miR-200amiR-140-5pmiR-451miR-124miR-34a-5pmiR-128-3pmiR-532-3pmiR-30miR-499-5pmiR-15b-5pmiR-29bmiR-30 familymiR-146amiR-215-5pmiR-1303let-7f-2-3pmiR-199a-3pmiR-221-3
13、pExpression尹尹尹尹尹尹尹尹引引尹尹引尹尹引尹引尹TargetNrf2Nrf2Nrf2Sirt2Cab39ShcSirt1PPAR酌ARCp53p21Bmpr1a/ALK3BaxBeclin1TAF9bNRG-1ZEB2TLR4XPO1GATA4Sirt2PathwayNrf2 pathwayNrf2 pathwayNrf2/Sirt2pathwayAMPKpathwayShc1/p66Shc pathwaySirt1/p66ShcpathwayPPAR酌ARCp53/Drp1p21ALK pathwayCaspase pathwaymiR-30/Beclin1 pathwayTAF
14、9b/p53NRG-1/ErbB pathwaymiR-215-5p/ZEB2 axisNF-资BXPO1/HAX-1GATA4Sirt2MechanismInhibit ROS and superoxide related with DOXRegulate oxidative stressChange the expression levels ofKeap1 and FOXO3aAggravate the oxidative stress and cardiomyocyteapoptosis induced by DOXInhibit oxidative stressRegulate th
15、e balance of redox in myocardial cells,increase apoptosis and aggravate DICIncrease oxidative stress and inflammationExcessive mitotic division,resulting in heart damageInhibit mitochondrial division and apoptosisInhibit mitochondrial fissionAggravate mitochondrial dysfunction and apoptosisAlleviate
16、 mitochondrial dysfunction and apoptosisInhibit autophagyReverse the decrease of mitochondrial autophagy andthe increase of apoptosis,and alleviate chronic DICEnhance cell death and promote acute DICIncrease cardiomyocyte apoptosisReduce cardiomyocyte apoptosisIncrease cardiomyocyte apoptosisInhibit cardiomyocyte agingPromote cardiomyocyte agingFunctionPositivePositiveNegativeNegativePositiveNegativeNegativeNegativePositivePositiveNegativePositivePositivePositiveNegativeNegativePositiveNegativeP
