1、第 22 卷第 4 期南阳师范学院学报Vol.22 No.42 0 2 3 年 7 月Journal of Nanyang Normal UniversityJul.2023收稿日期:2023-04-16基金项目:河南省科技攻关计划资助项目(232102310380);河南省理化分析测试工程技术中心运行费(231002007);河南省自然科学基金(202300410290);河南省科学院基本科研费项目(220602011,230602007);河南省科技创新杰出青年基金(094100510019);河南省基础与前沿技术研究项目(162300410006)作者简介:梁炳玉(1991),河南南阳人
2、,硕士,主要从事药物化学、基于自由基化学的有机合成方法学方面的研究。通信作者:郭晓河(1970),女,河南安阳人,研究员,博士,主要从事有机化学方面的研究。Ni 催化 NHPI 还原活性酯与卤代烃的脱羧偶联反应研究进展梁炳玉1,路博华1,陶乐1,李允2,李玉江1,董黎红1,王强1,郭晓河1,田云飞3(1.河南省科学院 高新技术研究中心,河南 郑州 450002;2.南阳农业职业学院 牧医工程学院,河南 南阳 473000;3.洛阳师范学院 化学化工学院,河南 洛阳 471000)摘要:随着有机合成方法学的发展,Ni 催化偶联反应在众多方面都有了广泛的应用,其中,Ni 催化 NHPI 还原活性酯
3、与卤代烃的脱羧偶联反应越来越受到化学家的关注,本文主要介绍最近几年该领域的最新研究进展和该策略在合成中的应用。关键词:Ni 催化;NHPI 还原活性酯;卤代烃;脱羧偶联中图分类号:O 626文献标志码:A文章编号:1671-6132(2023)04-0044-061过渡金属催化的偶联反应简介随着有机合成化学的发展,过渡金属(Pd、Ni 等)催化的偶联反应在有机合成中发挥了越来越重要作用。在众多的过渡金属中,Ni 盐以其低廉的价格和优异的催化活性,受到合成化学家的广泛关注。近些年,Ni 盐在 Suzuki-Miyaura 偶联反应1-5、Heck 反应6-8、Kumada 偶联反应9-10、Ne
4、gishi 偶联反应11-14和脱羧(脱羰)偶联反应15-16等方面有了长足的发展(如图 1 所示)。传统的 Ni 催化偶联反应,因大量使用金属试剂和价格昂贵的烯烃而面临实验操作复杂和实验成本高等问题。NHPI 还原活性酯最早是用于在紫外光照射下实现脱羧 CH 键的构筑17,随着有机化学家在该领域的不断探索,NHPI 还原活性酯逐渐被应用于构筑 CC 键。在 2016 年 Baran 课题组18将 Ni 盐和配体结合,实现了相关化合物与金属锌试剂的偶联反应。伴随着该领域的发展,Ni 催化 NHPI 还原活性酯与有机金属试剂的偶联反应、与双键的加成反应被广泛地报道19。然而,在 2022 年以前
5、 Ni 催化大宗的廉价有机卤化物与 NHPI 还原活性酯的偶联反应却少有报道,仅有的几例20-21报道也都为有机碘代物与NHPI 还原活性酯的脱羧偶联反应,这可能与在此类偶联反应中碘代物的活性高于溴/氯代物有关。在合成领域,Ni 催化 NHPI 还原活性酯的应用目前仅仅局限于与亚胺类化合物加成合成氨基酸22、与 C13标记的 CO2反应生成特定位点同位素标记的羧酸23、与有机锌试剂发生偶联反应实现复杂天然产物的骨架构筑24和肽类化合物的结构修饰25。由于商品化的碘代物价格远远高于氯/溴代物,故而开发 NHPI 还原酯与卤代物的脱羧偶联反应成为有机化学家研究的一个热点方向。经过有机化学家的不懈努
6、力,在最近几年 Ni 催化 NHPI 还原活性酯与氯/溴/碘代物的脱羧偶联反应及其应用也被陆续报道。结合我们的研究兴趣,本文主要介绍 Ni 催化NHPI 还原活性酯与氯/溴/碘代物的脱羧偶联反应。2Ni 催化 NHPI 还原活性酯与卤代烃的脱羧偶联反应2016 年,Weix 课题组20以(dtbbpy)NiBr2为催化剂、金属 Zn 为还原剂实现了 NHPI 还原活性酯与碘第 4 期梁炳玉,等:Ni 催化 NHPI 还原活性酯与卤代烃的脱羧偶联反应研究进展代芳烃的脱羧偶联,用于 C(sp3)C(sp2)键的构筑。该方法克服了芳基偶联试剂利用率低的问题,与卤代烷烃相比,羧酸的来源更为广泛,价格更
7、加低廉,反应条件也更为绿色环保,这些优点为该方法的应用打下了良好的基础(如图 2 所示)。图 1Ni 催化偶联反应图 2(dtbbpy)NiBr2催化 NHPI 还原活性酯与碘代芳烃的脱羧偶联2019 年,Loren 课题组21将电催化与 NiCl2dme 结合,利用“一锅法”以 88%的收率实现了 NHPI 还原活性酯与碘代芳烃的脱羧偶联(如图 3 所示)。54南阳师范学院学报第 22 卷图 3“一锅法”实现 NHPI 还原活性酯与碘代芳烃的脱羧偶联2022 年,Weix 课题组26将原位产生 NHPI 还原活性酯和 Ni 催化脱羧偶联反应结合,使用“一锅法”实现了一级脂肪酸 NHPI 酯和
8、一级溴代烃的脱羧偶联。该方法使用商品化试剂作为起始反应物,反应具有广泛的底物适用范围和良好的官能团耐受性。机理研究表明:NHPI 还原活性酯和溴代烃均生成了烷基自由基(如图 4 所示)。图 4一级脂肪酸 NHPI 酯和一级溴代烃的脱羧偶联2022 年,Rousseaux 课题组27报道了一种 Ni 催化 NHPI 还原活性酯与 malonic acid half amides 的脱羧芳基化反应,实现了二级-芳基酰胺的制备。该反应具有条件温和、化学选择性好等优点,包括对碱敏感的官能团和氨基酸均可在标准条件下耐受。该方法所用的 NHPI 还原活性酯可从 Meldrums acid 制备,用于实现酰
9、胺类化合物 位的芳基化(如图 5 所示)。图 5NHPI 还原活性酯与 malonic acid half amides 的脱羧芳基化反应2022 年,Baran 课题组28报道了(原位产生的)NHPI 还原活性酯和卤代(杂环)芳烃的脱羧交叉偶联(Decarboxylative Cross Coupling,DCC)反应。该反应使用 Ag-Ni 和电催化结合的策略,克服了传统方法的诸多限制。反应使用 technical 级别的溶剂、廉价的配体、Ni 盐、当量的 AgNO3和恒压电源,在室温条件下实现了上述转化(如图 6 所示)。图 6NHPI 还原活性酯和卤代(杂环)芳烃的脱羧交叉偶联反应20
10、22 年,Rousseaux 课题组29通过 Ni 催化还原交叉偶联反应得到了一系列 1-芳基环丙基胺类化合物。该方法使用商品化试剂,通过一步反应得到 NHPI 还原活性酯,在 Ni 盐的催化下实现与碘(溴)代芳烃的脱羧偶联反应。该反应条件温和(0 C 或室温,2 h),具有良好的官能团耐受性,也可实现其他张力环的芳基化(如图 7 所示)。2022 年,Weix 课题组30使用全新的配体实现了 NHPI 还原活性酯与溴(碘)代芳烃的选择性交叉偶联反应,在标准条件下可对七个不同系列的含张力环的药物分子进行结构修饰,其中 bicyclo-2.1.1hex-64第 4 期梁炳玉,等:Ni 催化 NH
11、PI 还原活性酯与卤代烃的脱羧偶联反应研究进展anes 和 bicyclo-2.2.2octane 环系是首次实现与芳基卤代烃的偶联;传统含张力环结构的化合物实现芳基化通常使用活性更高的金属芳基试剂,而该方法避免了金属试剂的使用,大大拓展了脱羧亲电交叉偶联反应构筑 C(sp3)C(sp2)键的应用领域(如图 8 所示)。图 7Ni 催化 NHPI 还原活性酯与碘(溴)代芳烃的偶联反应图 8NHPI 还原活性酯与溴(碘)代芳烃的选择性交叉偶联反应2022 年,Baran 课题组31将 Ni 催化与电化学合成手段结合,利用简单的标准化有机合成砌块直接得到 Terpene 类天然产物,作者通过 13
12、 个复杂的 Terpene 类天然产物的大量制备展现了该合成方法的高效性。在机理研究方面,作者利用谱学技术对电极的作用做了很深入的研究(如图 9 所示)。图 9Ni 催化 NHPI 还原活性酯与卤代烃脱羧偶联反应在 Terpene 类天然产物合成中的应用2023 年,Koh 课题组32利用 Ni 催化实现了溴代 glycosides 和 NHPI 还原活性酯的脱羧偶联反应。脂肪酸 NHPI 还原活性酯在 Hantzsch 酯、NiBr2diglyme 和 LiI 催化下,通过蓝色 LED 光的照射以较高的非对映选择性实现了 glycosides 的烷基化。机理研究证明:可见光诱导产生的烷基自由
13、基与原位产生的glycosides 镍物种使得偶联反应更易进行(如图 10 所示)。图 10Ni 催化溴代 glycosyl 和 NHPI 还原活性酯的脱羧偶联反应74南阳师范学院学报第 22 卷3总结与展望综上所述,与使用有机金属试剂和卤代物的传统 Ni 催化偶联反应相比,Ni 催化 NHPI 还原活性酯与卤代烃脱羧偶联反应所用的试剂为廉价易得的大宗羧酸和卤代物。因未使用对水和空气敏感的金属试剂使得反应操作更为简便,反应条件也更加温和。NHPI 还原活性酯在 Terpene 类天然产物合成方面的报道与以往的合成方法相比:该反应实例充分展现了通过“尽量减少保护基的使用、官能团的转化和氧化还原反
14、应的利用”等现代有机合成策略的巨大优势,可以大大提升天然产物全合成的效率,同时也体现了 Ni 催化 NHPI 还原活性酯与卤代烃脱羧偶联反应在全合成领域的应用潜力。当然,Ni 催化 NHPI 还原活性酯与卤代烃脱羧偶联反应在全合成方面的应用仍然存在着报道实例偏少、卤代试剂种类较少和碘化物价格较为昂贵(相比较与氯代试剂)等问题。尽管存在上述问题,但该方法展现出的良好应用前景受到有机化学家的持续关注。相信伴随着化学家们研究的深入,应用此方法对天然产物和药物分子的合成和结构修饰的实例也会被大量的报道,而诸如试剂价格昂贵等问题也一定能够得到进一步的解决。参考文献1SAWATZKY R S,STRADI
15、OTTO M.(DPEPhos)Ni(mesityl)Br:An Air-Stable Pre-Catalyst for Challenging Suzuki-Miyaura Cross-Couplings Leading to Unsymmetrical BiheteroarylsJ.Synlett,2018,29(6):799-804.2ARIKI Z T,MAEKAWA Y,NAMBO M,et al.Preparation of quaternary centers via Nickel-catalyzed Suzuki-Miyaura cross-coupling of tertia
16、ry sulfonesJ.Journal of the American Chemical Society,2018,140(1):78-81.3HASSAN Z,ALHARRASI A,RIZVI T,et al.Selective synthesis,characterization of isomerically pure arylated benzo 1,2-b:6,5-b dithiophenes by regioselective Suzuki-Miyaura reaction and evaluation of the catalytic properties of nickel ver-sus palladium complexesJ.Synthesis,2017,49(3):557-564.4CLARK J S K,VOTH C N,FERGUSON M J,et al.Evaluating 1,1-bis(phosphino)ferrocene ancillary ligand variants in the nickel-catalyzed C-N cross-c
