1、第42 卷 第 8 期2023 年8 月Vol.42 No.810391046分析测试学报FENXI CESHI XUEBAO（Journal of Instrumental Analysis）暴露评估在中药危害物质限量标准中的方法、应用及展望马宁，陈思越，王玉明，舒乐新，许妍妍*，李遇伯*（天津中医药大学 中药学院，天津 301617）摘要：中药“安全、有效、质量可控”是我国中医药发展的基石。然而，其内外源性危害物的存在不仅影响了中药的质量和药效，更可能给人们的用药安全带来隐患，阻碍中医药（TCM）的高质量发展。因此探究确保中药质量与安全性的有效方法对中药临床合理用药具有重要意义。暴露评估作
2、为一种定性定量评估危害因子的方法，近年来已逐渐用于制定合理的中药危害物限量标准。为此，该文重点综述了暴露评估用于中药危害物评估的各种方法及其在中药领域中的应用，并针对我国中药危害物暴露评估体系中存在的问题提出合理建议。以期提供适合于我国中药的暴露评估模型，并为我国制定与修改中药危害物限量标准和相关安全检测提供科学的参考和指导。关键词：中药；危害物；暴露评估；限量标准中图分类号：O657.6；P342.2 文献标识码：A 文章编号：1004-4957（2023）08-1039-08Methodology，Application and Prospect of Exposure Assessmen
3、t in the Quality Limit Standard of Chinese Medicine HazardsMA Ning，CHEN Si-yue，WANG Yu-ming，SHU Le-xin，XU Yan-yan*，LI Yu-bo*（School of Chinese Materia Medica，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 301617，China）Abstract：Chinese medicine is“safe，effective and quality-controlled”，wh
4、ich is the cornerstone of the development of Chinese medicine in ChinaHowever，the existence of endogenous and exogenous hazards not only affects the quality and efficacy of traditional chinese medic（TCM），but also may bring hidden danger to people s medication safety and hinder the high-quality devel
5、opment of TCMTherefore，it is important to explore effective methods to ensure the quality and safety of TCM for the rational clinical use of TCMExposure assessment，as a method for qualitative and quantitative assessment of hazard factors，has been gradually used to develop reasonable hazard limits fo
6、r TCM in recent yearsTo this end，this paper focuses on reviewing various methods of exposure assessment for the assessment of TCM hazards and their applications in the field of TCM，and puts forward reasonable suggestions for the problems of the TCM hazard exposure assessment system in ChinaIn order
7、to provide a suitable exposure assessment model for TCM in China，and to provide scientific reference and guidance for the development and modification of TCM hazard limits and related safety testing in China.Key words：traditional Chinese medicine；hazardous substance；exposure assessment；limit standar
8、d中国中医药事业正在迅速发展，尤其在近年来发生的重大突发公共卫生事件中，中医药（TCM）以自身独特的优势有效地控制了新冠病情的发展，提高了治愈率12，发挥了不可替代的重要作用，使得世界各国对中医药的认可进一步提高。然而，中药中的内源性危害物和外源性危害物对中药出口和人类健康造成了严重影响，因此选用合适的暴露评估方法对中药进行安全风险评估并制定合理的危害物限量标准对进一步提高中药的安全性和有效性具有重要意义。风险评估是对人类暴露于危害物后，科学评估食品或其他物质中物理性、化学性、生物性危害对人类健康产生已知的或未知的不良影响3，doi：10.19969/j.fxcsxb.23040603收稿日期
9、：20230406；修回日期：20230508基金项目：国家自然科学基金项目（82004093，81873194）；国家中医药管理局青年岐黄学者支持项目 通讯作者：许妍妍，副教授，硕士生导师，研究方向：中药分析与代谢组学，E-mail：李遇伯，教授，博士生导师，研究方向：代谢组学/毒性评价，E-mail：第 42 卷分析测试学报由危害识别、危害特征描述、暴露评估、风险特征描述4个基本步骤组成。其中，暴露评估作为风险评估的核心步骤，是指对摄入的食品或其他来源的各类性质的危害因子进行定性定量评估4，其原理是根据目标群体的食物消费水平和污染物暴露水平，采用不同暴露评估方法计算暴露量从而确定人体暴露于
10、危害因子的实际或预期量，并将其与安全限量或安全指导值进行比较，以评估潜在的风险水平5。本文综述了暴露评估的各种方法及其在中药危害物限量标准制定中的应用，并针对我国中药危害物暴露评估体系存在的问题提出合理建议，以提供适应于我国中药质量限量标准评估的暴露评估模型，促进中药安全风险评估并为中药质量限量标准的制定和修改提供参考依据。1 暴露评估的方法 1.1点评估法点评估法，也称为确定性评估法，是一种基于假定的暴露情况，通过计算物质的暴露水平来评估健康风险的方法。该方法通常将某一物质的摄入量设定为一个固定值（如中药规定使用量或食物消费量），乘以该物质中固定的污染物含量或浓度（通常为平均水平），并将所有
11、来源的暴露量进行累加得到最终的单一点值暴露量6。通常用于筛选和确定食物中潜在的高风险污染物，是一种基于保护绝大数人的定性方法，操作相对简单，可以使用电子数据库程序或表格来建立模型。但也存在一些限制和不足之处。如，使用最大消费量或残留量反映高暴露人群情况时，评估结果可能会过于保守，从而高估暴露风险7。此外，该方法是基于最坏情况设定，当评估大多数人群膳食暴露情况时，包含的信息有限，因此不能很好地评估敏感人群或高暴露量人群的健康风险情况89。当用于评估农药残留膳食摄入风险时，评估多为单一农药，未考虑其他因素的影响，使用某一大类产品消费量代表具体种类消费量，不确定性因素较高，可能会导致评估风险偏高或偏
12、低10。当用于评估真菌毒素膳食暴露情况时，点评估法忽视了真菌个体的变异性和抽样不确定性等因素11。因此，点评估法不能全面地反映真实情况，需要结合其他方法进行综合评估。通常根据公式（1）计算急性点评估暴露量（Acute dietary exposure portion，EXPa），式中，LP为中药每日最大消费量97.5百分位点值（kg/d），我国参考 中国药典 中药的日摄入规定量；HR为中药中危害物的最大残留量（mg/kg）；BW为评估群体的平均体重，我国人均体重一般为 60 kg；f 为加工因子。根据公式（2）计算慢性点评估暴露量（Chronic dietary exposure portio
13、n，EXPc），式中，I为中药平均消费量（kg/d）；R为中药危害物的平均值（g/kg）。可采用此方法评估灵芝孢子粉、人参、枸杞、丹皮、番木瓜、何首乌等中药的质量8，1216。EXPa=LP HRBW f（1）EXPc=k=1pI RBW f（2）1.2概率评估法概率评估法（又称不确定性评估法）是一种用于精确评估污染物暴露量的方法，特别是当暴露量大于相应健康指导值时，如每日暂定最大耐受摄入量（PMTDI）、参考残留剂量、每日允许摄入量（ADI）等17。该方法将消费量和污染物浓度分别看作一个总体，并通过数千次抽取分布的可能数值进行模拟暴露分布，从中得到平均值后用P50，P90，97.5，P99作
14、为摄入量的评估值18。相比于点评估法，概率评估法通过定量分析现有数据的不确定性和变异性，实现了由群体评估到个体分布评估的定量转变，同时减少了评估的保守性，避免了过高偏见且无须专门建立分析方法来分析变异性和不确定性19。但概率评估模型费用较高，大范围评估较难实施，需专业计算软件操作，且运算量较大。目前常用于农药残留、食品添加剂等。概率评估法如式（3）所示，式中，Yij为待评估个体 i在 j天中某物质的摄入量（g/kg mbi）；Xijk为j天中食物k的消费量（g）；Cijk为j天中食物k的化学污染物浓度（mg/kg）；mbi为个体i的体重（kg）；P为食物种类。已采用此方法评估山药、红枣、槟榔、
15、酸枣仁、山楂、薏苡仁等中药中危害物的暴露情况2022。Yij=k=1pXijk，Cijkmbi fk（3）1040第 8 期马宁等：暴露评估在中药危害物质限量标准中的方法、应用及展望1.3简单分布评估法简单分布评估法是结合了污染物浓度/残留量和物质摄入量的分布，以考虑消费模式中的变异性进行风险评估的方法。该方法通常假定污染物浓度固定，未考虑浓度变化时的影响。因此可能会导致结果过于保守。常采用公式（4）计算暴露量，式中，EXP为日暴露量（g/kg BW）；Fi为个体对第i种食物的消费量（g/d）；Ci表示第i种污染物的平均含量（g/g）；BW表示某个体体重（kg）；n表示消费食物种类数。EXP=
16、i=1nFi CiBW（4）1.4积累性暴露评估法积累性暴露评估是指具有相同毒性机制的多种化学物可通过多渠道、多来源同时或先后暴露于人体并产生可能较单一化学物增加或降低的毒性联合效应23。已有研究表明，食品或中药中存在相互作用的化合物具有比单一物质更低或更高的毒性效应21，24。因此，开展积累性暴露评估对于用药安全及相关质量限量标准的制定有重要意义。目前在中药领域中常用的积累性暴露评估法包括暴露边界法（Margin of exposure，MOE）、相对效能因子法（Relative potency factor，RPF）、危害指数法（Hazard index，HI）、靶标危害系数法（Target hazard quotients，THQ）等。表1对上述方法以及其他常见风险评估方法进行了简要介绍。需关注的是，生理药动力学（Physiologically based pharmacokinetic modeling，PBPK）模型是对体内组织/器官进行定量模拟，可实现评估污染物暴露量和污染物作用于靶器官的蓄积量，直接有效地预测内暴露水平，降低了不确定性，提高了评估结果的精确性25。因此，P
