1、解放军医学杂志2023年7月28日第48卷第7期828中图分类号R749.2+4文献标志码ADOI10.11855/j.issn.0577-7402.0404.2023.1121声明本文所有作者声明无利益冲突引用本文梁华素,杨会军,杨莹.2型糖尿病共病焦虑症的神经病理生理机制研究进展J.解放军医学杂志,2023,48(7):828-833.收稿日期2022-02-24录用日期2022-06-09上线日期2022-11-212型糖尿病共病焦虑症的神经病理生理机制研究进展梁华素1，杨会军2，杨莹2*1昆明医科大学附属昭通医院/昭通市第一人民医院内分泌科，云南昭通657000；2云南大学附属医院/云
2、南省第二人民医院内分泌科，云南昆明650021综述基金项目国家自然科学基金(81760734)；云南省教育厅科学研究基金(2021J0018)；云南省第二人民医院糖尿病血管病变预防及诊疗省创新团队项目(2019HC002)；昆明医科大学硕士研究生创新基金(2021S283)作者简介梁华素，医学硕士，主要从事内分泌和代谢性疾病方面的研究通信作者杨莹，E-mail：摘要2型糖尿病(T2DM)常伴发焦虑症，临床发现T2DM与焦虑症之间存在复杂的相互作用，但是对于其重叠的机制仍然知之甚少。T2DM和焦虑症的特征均为中枢神经系统功能发生改变，在神经生化、脑源性神经营养因子(BDNF)、免疫炎症和下丘脑-
3、垂体-肾上腺(HPA)轴间存在共同的生物学机制，但目前尚不清楚是否为其重叠的机制。本文主要针对T2DM、焦虑症与神经生化相关因子-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸(Glu)、5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)等、BDNF、免疫炎症、HPA轴之间是否存在相关性进行综述，旨在探讨T2DM和焦虑症共病的潜在神经病理生理重叠机制，为共病的治疗提供参考。关键词糖尿病，2型；焦虑症；神经病理；神经生理Research progress on the neuropathophysiological mechanism of co-morbid anxiety disorder in type 2 diabe
4、tesLiang Hua-Su1,Yang Hui-Jun2,Yang Ying2*1Department of Endocrinology and Metabolism,the Affiliated Zhaotong Hospital of Kunming Medical University/the First Peoples Hospital of Zhaotong,Zhaotong,Yunnan 657000,China2Department of Endocrinology,the Affiliated Hospital of Yunnan University/the Second
5、 Peoples Hospital of Yunnan Province,Kunming,Yunnan 650021,China*Corresponding author,E-mail:This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(81760734),the Science Research Foundation of Education Department of Yunnan Province(2021J0018),the Provincial Innovation Team of P
6、revention,Diagnosis and Treatment of Diabetic Vascular Diseases,the Second Peoples Hospital of Yunnan Province(2019HC002),and the Postgraduate Innovation Fund of Kunming Medical University(2021S283)AbstractType 2 diabetes mellitus(T2DM)is often associated with anxiety disorders.It has been found tha
7、t there is a complex pathogenic interaction between T2DM and anxiety disorders,but little is known about the mechanism of their overlap.Both T2DM and anxiety disorders are characterized by changes in the function of the central nervous system,share a common biological mechanism on neurobiochemistry,
8、brain-derived neurotrophic factor(BDNF),immune inflammation,and hypothalamus-pituitary-adrenal(HPA)axis,but it is not clear whether it is the mechanism of overlap.The present article mainly reviews whether there is a correlation between T2DM and anxiety disorders in neurobiochemical-related mechanis
9、ms such as-aminobutyric acid(GABA),glutamate(Glu),5-hydroxytryptamine(5-HT),dopamine(DA),BDNF,immune inflammation,and HPA axis,in order to explore the potential neuropathophysiological overlap mechanism of T2DM and anxiety disorders and to provide a reference for the treatment of the comorbidity.Key
10、 wordsdiabetes mellitus,type 2;anxiety disorder;neuropathology;neurophysiologyMed J Chin PLA,Vol.48,No.7,July 28,2023829近年来，全球糖尿病患病率明显增高，2021年成人糖尿病患病率为10.5%，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)占90%1。T2DM作为一种慢性进行性代谢性疾病，常与抑郁症和焦虑症并存2。然而，糖尿病人群中的焦虑症状往往未被发现，也未得到及时治疗。多项研究发现糖尿病与焦虑症可相互影响：糖尿病可增加焦虑症的风险高达48%3
11、，且糖尿病并发症患者的焦虑风险更高2；同时，焦虑症状是T2DM的重要危险因素，焦虑症患者罹患糖尿病的风险是普通人群的2倍4。19902019年，这两种疾病的伤残调整寿命年明显增加，增幅位于369种疾病的前10位，已成为全球主要的公共卫生问题5。当糖尿病与焦虑症共病时，患者的自控力、依从性差，其血糖水平和精神状态更难控制，可显著加重患者的疾病负担6-7。以上研究表明糖尿病与焦虑症之间存在复杂的相互作用，但它们之间潜在的重叠机制目前仍知之甚少。有研究发现，神经生化、脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、免疫炎症、下丘脑-垂体-肾上腺(h
12、ypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴的异常均参与了T2DM和焦虑症两种疾病的发生发展，但这些机制是否为其重叠的机制仍不清楚8-11。本文主要针对T2DM和焦虑症相关的神经生化、BDNF、免疫炎症、HPA轴的神经病理生理机制等进行综述，旨在探讨T2DM和焦虑症共病的潜在神经病理生理重叠机制，以期为防治T2DM和焦虑症共病提供参考。1神经生化失调与T2DM和焦虑症的关系中枢神经递质主要包括氨基酸类、吲哚类、单胺类及其他类神经递质。其中，氨基酸类抑制性神经递质-氨基丁酸(-aminobutyric acid，GABA)及兴奋性神经递质谷氨酸(glutamic aci
13、d，Glu)、吲哚类神经递质5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、单胺类神经递质多巴胺(dopamine，DA)等的异常表达均参与了T2DM和焦虑症的发生发展。1.1GABAGABA作为抑制性神经递质，与GABA受体结合后可介导多种神经疾病和精神疾病。GABA受体包括离子型(GABAA和GABAC)和代谢型(GABAB)受体，其中GABAA和GABAB受体的表达及功能改变与焦虑的调节有关。GABAA受体的正变构调节剂苯二氮类药物是使用最广泛的抗焦虑药物，可激动GABAA受体从而发挥抗焦虑作用12，而GABAB1或GABAB2受体亚基功能的丧失则可增强先天焦虑13-14
14、，因此增加中枢神经系统GABA浓度可缓解焦虑症状15，是治疗焦虑症的主要靶标。除中枢神经系统外，GABA可发挥免疫调节作用并诱导胰岛细胞再生16。T2DM患者体内GABA合成减少，腹腔注射GABA可使葡萄糖转运蛋白4水平升高，减少糖异生途径，并降低胰高血糖素受体基因表达水平，从而改善T2DM小鼠的胰岛素抵抗17。链脲佐菌素诱导的糖尿病可通过GABA系统对嗅球神经产生不利影响，导致嗅觉功能受损、GABA减少18。因此，增加GABA表达的药物有望在这两种疾病中发挥治疗作用。1.2GluGlu是与焦虑相关的兴奋性神经递质19，焦虑症患者的Glu水平可异常升高20。Glu以谷氨酰胺(glutamine
15、，Gln)形式存储于神经胶质细胞中，而焦虑大鼠海马Glu和Gln水平均明显升高21。因此，降低谷氨酸能神经传递的药物被认为具有抗焦虑作用。同时，T2DM患者血浆Glu水平升高22，Glu受体信号可能与糖尿病的发病机制有关。临床研究发现，糖尿病患者脑高Glu水平可作为糖尿病脑并发症的早期标志物23。对于胰岛细胞来说，Glu是一把双刃剑：在细胞内水平，Glu可增强Ca2+信号，从而触发胰岛素分泌24；在细胞外水平，Glu可激活N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA)受体，降低细胞内Ca2+浓度，从而降低胰岛素的胞吐速率25，还可导致胰岛
16、细胞死亡26。因此，胰腺NMDA受体可作为糖尿病治疗的潜在靶标。Glu升高与焦虑症和糖尿病均呈正相关，推测降低Glu水平有望延缓二者的发生发展。1.35-HT5-HT分布于中枢神经系统和周围神经系统。大脑表达7种类型的5-HT受体，包括18个不同的亚型。5-HT与不同亚型受体结合的作用不同，激活5-HT1A、5-HT2B、5-HT4、5-HT6、5-HT7受体和拮抗5-HT2A、5-HT2C、5-HT3受体可发挥抗焦虑作用，提示突触间隙高浓度的5-HT与焦虑症的发生有关27。有研究发现，在小鼠胰岛细胞中存在5-HT，且可通过作用于5-HT2C受体抑制基础胰岛素和葡萄糖刺激的胰岛素分泌(glucose-stimulated insulin secretion，GSIS)28。此外，还有研究发现，在健康人群中的5-HT可抑制胰岛素和胰高血糖素的分泌，而在T2DM患者中5-HT1D、5-HT2A受体的过表达则明显增加了GSIS29。这可能反映了糖尿病前期的一种代偿机制，即通过增加GSIS来降低血糖，表现为高胰岛素血症，但从长远来看，则可能导致细胞衰竭，进而发展为T2DM。同时，临床研究显示，
