1、85安徽医专学报 2023 年 22 卷第 1 期血清GP73及p62在原发性肝癌中的预测价值分析李 芳1 周卫凤1 潘 敏1 金 蕾2【中图分类号】R735.7【文献标识码】【文章编号】2097-0196（2023）01-0085-03【摘 要】目的：探讨血清高尔基糖蛋白（GP73）及自噬相关蛋白p62在预测乙型肝炎病毒（HBV）相关原发性肝癌中的价值。方法：97例慢性乙型肝炎患者、84例乙型肝炎肝硬化患者、99例HBsAg阳性原发性肝癌患者为研究对象。测定三组患者GP73与p62水平并进行相关性分析。受试者工作特征曲线评估GP73、p62预测原发性肝癌的临床价值。结果：三组间GP73及p6
2、2水平差异均有统计学意义。GP73与p62呈现负相关关系。GP73及p62预测原发性肝癌的曲线下面积为0.817、0.785，两项联合AUC为0.897。结论：GP73与p62均对HBV相关原发性肝癌患者具有一定预测价值，但两项指标联合预测价值更高。【关键词】乙型肝炎病毒肝硬化原发性肝癌高尔基体蛋白73自噬相关蛋白doi：10.20072/ki.issn2097-0196.2023.01.030迄今为止乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）的感染在世界范围内仍然是导致肝脏产生慢性病变的主要病因之一。HBV感染人体后会在不同的机体内产生各种临床转归，可以导致慢性乙型病毒性肝炎（C
3、HB）、乙型肝炎肝硬化（LC）直至发生原发性肝癌1。其中原发性肝癌的发生是HBV感染所产生的最主要的不良后果，也是严重威胁我国居民健康和生命质量的疾病之一。高尔基体蛋白73（GP73）是在人体上皮细胞中表达的II型跨膜蛋白，在临床上常作为诊断原发性肝癌的肿瘤标志物之一。但研究表明单独进行血清GP73水平的检测对原发性肝癌诊断的特异性及敏感性均欠佳2。自噬是细胞自我吞噬胞内长寿蛋白或受损细胞器并通过溶酶体途径进行的分解代谢过程，从而维持细胞稳态3。近年研究显示自噬在HBV感染和疾病的发生发展起重要作用。但目前关于自噬相关蛋白在HBV相关原发性肝癌患者血清中的表达及意义鲜有报道4。本研究通过分析C
4、HB、LC、HBV相关原发性肝癌患者血清GP73和自噬相关蛋白p62的表达水平，旨在探讨联合检测GP73和p62水平对原发性肝癌的诊断价值。1 资料与方法1.1一般资料收集2018年6月-2021年6月于安徽医科大学第二附属医院感染病/肝病科进行诊治的HBV感染者280例，其中CHB患者97例，LC患者84例，HBsAg阳性的原发性肝癌患者99例。CHB患者中男性73例，女性24例，年龄1970岁，平 均 年 龄（37.4511.45）岁；LC组 男 性63例，女性21例，年龄2180岁，平均年龄（53.6412.63）岁；HCC组 男 性81例，女 性18例，年 龄2586岁，平均年龄（55
5、.4212.71）岁。所有患者入院前均未进行抗病毒治疗，其中CHB组及LC组的诊断符合 慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）诊断标准5。原发性肝癌患者纳入标准：符合 原发性肝癌的临床诊断与分期标准6；未接受过放疗、化疗的患者；无其他恶性肿瘤史者。排除标准：使用药物、酒精、合并自身免疫性疾病或其他嗜肝病毒感染所造成的肝损伤。入组患者及其家属均表示知情同意并签署知情同意书。1.2方法入院后空腹抽取三组患者的静脉血，使用全自动生化分析仪检测肝功能；采用美国雅培公司的乙肝五项定量试剂来进行乙肝五项定量的检测；血清GP73检测采用双抗体夹心ELISA法，试剂盒由北京热景公司生产提供。血清p62水平检测采
6、用ELISA测定，检测试剂盒由上海雨朵生物科有限公司提供。1.3统计学方法应用SPSS23.0统计学软件分析数据，正态分布的计量资料进行单因素方差分析；非正态分布的计量资料多组间比较采用非参数检验，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验；采用Spearman进行相关性分析。应用受试者工作特征（ROC）曲线及曲线下面积（AUC）评价各指标对于原发性肝癌的诊断价值。P0.05为差异有统计学意义。2 结 果2.1三组患者一般资料比较三组患者间性别分布差异无统计学意义（2=2.867，P0.05）；三 组 患 者 间 年 龄 分 布 差 异 存 在 统 计 学 意 义（2=42.104，P0.0
7、01）；肝功能提示血清AST水平三组间差异无统计学意义；其余指标差异均有统计学意义（P0.05），见表1。作者单位：1.安徽医学高等专科学校临床医学院 安徽合肥 230601 2.安徽医科大学第二附属医院感染病/肝病科 安徽合肥 230601基金项目：安徽省教育厅省级自然科学研究重点项目（编号：KJ2015A364）安徽医学高等专科学校王建华创新团队项目（编号：WJH2022005t）作者简介：李芳，女，医学博士，副主任医师2022-11-21收稿，2022-12-27修回医学基础与药学研究86表1 三组患者人口学和实验室特征比较项目CHB 组LC 组HCC 组2/t/zP年龄(岁)37.45
8、11.4553.6412.6355.4212.7142.104 0.001男性 例(%)73(75.26)63(75)81(81.82)2.8670.413TB(umol/L)20.30(14.036.6)35(16.3558)21.75(14.936.53)8.486 0.05DB(umol/L)5.1(2.513.6)9.2(4.0826.43)5.8(3.4811.95)10.861 0.05ALB(g/L)39.6(36.144.1)30.65(26.535.53)34.1(29.9339)85.198 0.001ALT(U/L)228(68633)55(30109.25)49(298
9、8.75)45.48 0.001AST(U/L)96(39264)68.5(41.75111)72(44.5115.5)1.2330.540GGT(U/L)91(40171)77(33.5130.5)169.5(73.5351.25)29.886 0.001ALP(U/L)115(83148)121.5(95.75155.75)158.5(121238.25)40.068 0.001AFP(ng/mL)8.85(3.0544.315.12(3.9564.5)358.5(14.21016.45)57.133 0.0012.2三组患者GP73和p62水平比较 GP73水平分别为67.76（60.0
10、671.66）ng/mL、104.76（85.91127.19）ng/mL、120.68（109.54131.55）ng/mL，差 异 有 统 计 学 意 义（2=200.239，P0.05）。CHB组、LC组、HCC组p62水平分别为3.38（2.964.15）ng/mL、2.87（2.533.19）ng/mL、1.27（1.091.42）ng/mL。三组患者间差异均有统计学意义（2=206.468，P0.05）。2.3血 清GP73与 血 清p62表 达 水 平 的 相 关 性分析 Spearman相关性分析显示，血清GP73和血清p62表达水平呈负相关关系（r-0.607，P0.001）
11、，见图1。5.004.003.002.001.00.00P62GP7350.0075.00100.00125.00150.00图1 血清GP73与p62相关性分析ROC 曲线GP73p62GP73+p62参考线1-特异性敏感度1.00.80.60.40.20.00.00.20.40.60.81.0曲线来源图2 血清GP73、p62及两者联合预测HBV相关原发性肝癌患者的ROC曲线分析2.4血清GP73、p62及两者联合在HBV相关原发性肝癌患者中的诊断性能ROC曲线分析 GP73诊断HBV相关原发性肝癌的AUC为0.817（95CI：0.8250.910），稍 高 于p62（AUC=0.785
12、，95 CI：0.7220.847），但 二 者 差 异 无 统 计 学 意义（Z=0.812，P=0.394）。GP73联 合p62的 二 元logistic回归预测概率的AUC为0.897（95 CI：0.8850.916），显著高于GP73（Z=2.192，P0.028）和p62（Z=2.076，P=0.038）。见图2。3 讨 论我国HBV感染的发生率较高，其中CHB、LC、原发性肝癌是HBV感染患者不同的疾病转归阶段，众所周知导致人类原发性肝癌发生的危险因素之一即为HBV感染。原发性肝癌发病率在我国仍然居高不下，且大部分患者在就诊时已处于肿瘤中晚期，预后极差。因此，肿瘤发生机制以及原
13、发性肝癌早期诊断所需的具体措施是目前的研究热点，尤其重要的是克服单个检测指标的局限性，找出合适的组合指标7。研究证实，肝细胞中的GP73表达会随着肝脏病变的发生而增加，进一步促进了血清中GP73的水平，因此可以通过检测血清GP73的水平来评估肝脏的病变程度，尤其当肝脏发生恶性肿瘤时患者体内的GP73水平会有不同程度的升高8。自噬是存在于机体真核细胞中广泛存在的一种自我更新的过程，该过程将受损、变性或丧失功能的蛋白质及细胞器进行吞噬、降解及更新，参与了机体多种病理生理过程如免疫、细胞死亡及炎症反应等。而长期组织损伤或慢性炎症刺激成为很多肿瘤的罪魁祸首9。研究发现在肝脏疾病发生、发展中异常的自噬发
14、挥了至关重要的作用。在慢性肝病进展的不同阶段，自噬水平发生改变10。p62蛋白作为自噬降解底物，其水平与自噬功能成反比。同时p62是一种由原癌基因C-myc编码的多功能信号分子，并且p62会伴随着细胞自噬水平的增高而不断累积，进一步促进肝癌细胞的增殖并抑制其衰老及死亡，以上研究结果在乳腺癌、卵巢癌、结肠癌和肝癌等疾病中也进一步得到发现11。本文中p62水平在肝癌组水平显著高于CHB及LC组，提示肝癌患者自噬水平降低，与上述研究结果一致。一些定义明确的自噬因子被证明是驻留在酵母中的高尔基体蛋白，并且高尔基体复合物在酵母中形成双膜自噬体,最近的研究表明GP73与自噬密切相关，可能在自噬的抑制性调节
15、中发挥重要作用12。提示血清GP73水平与p62可能呈负相关，这与87安徽医专学报 2023 年 22 卷第 1 期本文研究结果相一致，但具体的发生机制仍需进一步研究。此外本研究发现，采用单一指标对原发性肝癌进行诊断检测，其灵敏度低于两者联合诊断,提示我们将GP73及p62联合检测可有助于原发性肝癌的早期诊断及进一步诊治。但本研究病例来自同一医院、随访时间较短,研究结果可能存在一定的偏差,有待扩大样本量进行多中心和前瞻性的研究。参考文献1 Nguyen M H,Wong G,Gane E,et al.Hepatitis B Virus:Advances in Prevention,Diagno
16、sis,and TherapyJ.Clin Microbiol Rev,2020,33(2):46.2 Gatselis N K,Tornai T,Shums Z,et al.World Journal of Gastroenterology Golgi protein-73:A biomarker for assessing cirrhosis and prognosis of liver disease patientsJ.World Journal of Gastroenterology,2020,26(34):5130.3 Kardideh B,Samimi Z,Norooznezha
17、d F,et al.Autophagy,cancer and angiogenesis:where is the link?J.Cell Biosci,2019(9):65.4 Chao X,Qian H,Wang S,et al.Autophagy and liver cancerJ.Clinical and Molecular Hepatology,2020,26(4):606.5 中华医学会感染病学分会,中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)J.临床肝胆病杂志,2019,35(12):2648-2669.6 中华人民共和国卫生和计划生育委员会医政医管局.原发性肝癌诊疗
18、规范(2017年版)J.中华消化外科杂志,2017,16(7):635-647.7 熊晓波,杨柳,李艳.血清CRP与肿瘤标志物的联合检测对原发性肝癌诊断中的应用价值J.实用癌症杂志,2020,35(9):1437-1440.8 贾芳岩,佘亚辉,余明杰,等.慢性乙型肝炎患者血清AFP-L3、GP73、AFP水平变化及临床价值研究J.国际检验医学杂志,2020,41(12):1527-1529.9 Mowers E E,Sharifi M N,Macleod K F.Functions of autophagy in the tumor microenvironment and cancer me
19、tastasisJ.FEBS J,2018,285(10):1751-1766.10 Xie M,Yang Z,Liu Y,et al.The role of HBV-induced autophagy in HBV replication and HBV related-HCCJ.Life Sci,2018(205):107-112.11 Gao W,Gao H,Yin C M,et al.Comparison of serum GP73and p62 measurement to predict short-term prognosis in patients withHBV-relate
20、d acute-on-chronic liver failure J.Zhonghua Ganzangbing Zazhi,2021,29(9):855-860.Predictive value of serum GP73 and p62 in hepatocellular carcinoma1.Anhui Medical College,Hefei 230601,Anhui LIFang1,ZHOUWei-feng1,PANMin1,etalAbstract:Objective:ToinvestigatethevalueofserumGolgiglycoprotein(GP73)andaut
21、ophagy-relatedproteinp62inpredictinghepatitisBvirus(HBV)-associatedhepatocellularcarcinoma.Methods:Atotalof97patientswithchronichepatitisB,84patientswithhepatitisBcirrhosisand99patientswithHBsAgpositivehepatocellularcarcinomawereincludedinthisstudy.ThelevelsofGP73andp62inthethreegroupsweremeasuredan
22、dthecorrelationwasanalyzed.TheclinicalvalueofGP73andp62inpredictinghepatocellularcarcinomawasanalyzedusingreceiveroperatingcharacteristiccurves(ROC).Results:ThelevelsofGP73andp62werestatisticallydifferentamongthethreegroups.TherewasanegativecorrelationbetweenGP73andp62.ByROCcurveanalysis,theareaunde
23、rthecurve(AUC)ofpatientswithprimarylivercancerdiagnosedbyGP73was0.817,theAUCofp62was0.785,andthecombinedAUCofthetwoitemswas0.897.Conclusion:BothGP73andp62havecertainpredictivevalueforpatientswithHBVrelatedprimarylivercancer,butthecombinedpredictivevalueofthetwoindexesishigher.Key Words:hepatitisBvir
24、us;livercirrhosis;primarylivercancer;golgiprotein73;autophagy-relatedprotein（责任编辑:刘文华）近日，安庆市卫健委发文认定望江县医院为安庆市第一批“安徽省老年友善医疗机构”。为积极应对人口老龄化，全面贯彻落实安徽省卫健委等八部门关于建立完善老年健康服务体系的实施意见，2021年，望江县医院启动老年友善医院创建工作，研究制定了 望江县医院创建老年友善医院实施方案，围绕老年友善文化、老年友善管理、老年友善服务、老年友善环境等四个方面，认真落实各项创建举措，营造爱老、尊老和敬老的文化氛围。医院成立“红十字会望江县医院南丁格尔志愿护理服务队”，常态化开展“老年人门诊就医便民服务”，协助老年人就诊，并经常深入敬老院、社区和乡镇开展志愿服务活动，提供义诊、健康知识普及和生活护理，把关心关爱老年人落到了实处；各科室结合自身专科特点，持续提升老年患者就医满意度和服务质量；2022年7月1日，望江县医院老年医学科开科，作为县域内首个老年医学专科，为老年人提供规范的多学科综合干预和安全科学诊疗，更好地满足了老年患者的就医需求。县医院将继续发挥示范引领作用，持续提升老年医疗服务质量，推动老年友好社会建设。(供稿:院办)望江县医院获认定为安徽省老年友善医疗机构消息 公益广告
