1、乳腺癌产品梳理证券研究报告兴业证券经济与金融研究院兴业证券经济与金融研究院分析师：孙媛媛（分析师：孙媛媛（S0190515090001）徐佳熹（徐佳熹（S0190513080003）报告发布日期：报告发布日期：2019年年11月月26日日乳腺癌药物梳理1、乳腺癌基本概况：发病率高，生存期长，中国治疗落后美国 乳腺癌流行病学情况 乳腺癌分子亚型 乳腺癌中美治疗指南对比 乳腺癌靶点和上市产品梳理2、HER2靶向治疗：竞争白热化 大分子抗体药（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1）小分子TKI（拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼）3、内分泌治疗：联合用药抵抗耐药 基础药物（SERMs、AIs、SERD）其他
2、靶向药（CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂）4、三阴性乳腺癌治疗：新型靶点待开发 PARP抑制剂 PD-1目录风险提示：在研产品获批不及预期及研发失败风险，产品销售不及预期，产品竞争格局变化风险，政策风险乳腺癌药物梳理1、乳腺癌基本概况：发病率高，生存期长，中国治疗落后美国 乳腺癌流行病学情况 乳腺癌分子亚型 乳腺癌中美治疗指南对比 乳腺癌靶点和上市产品梳理2、HER2靶向治疗：竞争白热化 大分子抗体药（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1）小分子TKI（拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼）3、内分泌治疗：联合用药抵抗耐药 基础药物（SERMs、AIs、SERD）其他靶
3、向药（CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂）4、三阴性乳腺癌治疗：新型靶点待开发 PARP抑制剂 PD-1目录4乳腺癌：全球第二高发癌症，女性癌症之首根据GLOBOCAN 2018统计数据显示，2018年全球乳腺癌新发患者人数为208.9万人，为发病率第二的癌种，仅次于肺癌。在女性人群中，乳腺癌的发病率则位列第一。中国女性乳腺癌的发病率和死亡率在全球中处于较低水平，但由于我国人口基数庞大，新发病例数和死亡病例数仍在世界范围位居前列，女性乳腺癌发病例数占全球发病人数的11.2%，仅次于美国。并且发病率增速更是以3%位列世界首位。根据国家癌症中心2019年发布的最新报
4、告，2015年中国乳腺癌新发患者数为30.4万人，占全国所有癌症新发病例的7.81%，发病率在总人口中位列第五，女性人口中位列第一。总人群排序癌症部位发病人数（万人）发病率（1/105）占全国癌症新发病例的百分比1肺癌78.757.2620.03%2胃癌40.329.3110.26%3结直肠癌38.828.209.88%4肝癌37.026.929.42%5乳腺癌*30.445.297.81%6食管癌24.617.876.26%7甲状腺癌20.114.605.12%8宫颈癌11.116.562.83%9脑部癌症10.67.722.70%10胰腺癌9.56.922.42%资料来源：国家癌症中心20
5、15年中国分地区恶性肿瘤发病和死亡分析，兴业证券经济与金融研究院整理*仅包含女性乳腺癌表1、2015年中国癌症发病率前10的癌种资料来源：CA:a cancer journal for clinicians，兴业证券经济与金融研究院整理图1、2018年世界发病率前十癌肿的新发患者人数分布图（单位：万人）5虽然拥有较高的发病率，但乳腺癌目前是众多癌症中治疗选择较多、预后较好的癌种之一。2018年全球乳腺癌死亡人数为62.67万人，死亡率在所有癌种中排名第五。根据2018年发布的2000-2014年全球癌症生存率变化趋势监测研究报告（CONCORD-3），中国乳腺癌5年生存率为83.2%，是中国5
6、年生存率最高的癌种，但仍低于美国(90.2%)、澳大利亚(89.5%)等西方国家和邻国日本(89.4%)。总而言之，中国患者的预后还有近一步提高的空间，中国乳腺癌患者还有巨大的治疗需求但并未被满足。药品研发、上市速度慢，药价高等都是阻碍中国乳腺癌患者接受更优治疗方案的因素。乳腺癌5年生存率高，中国对比国际仍有可提升空间中国美国澳大利亚日本资料来源：国际癌症研究总署(IARC)，兴业证券经济与金融研究院整理乳腺癌5年生存率1标化发病2/100，000美国90.2%85.6澳大利亚89.5%88.2日本89.4%58.1中国83.2%48.0资料来源：12000-2014年全球癌症生存率变化趋势监
7、测研究报告，Global surveillance of trends in cancer survival 200014(CONCORD-3)2IARC-2012年CI5Plus，兴业证券经济与金融研究院整理表2、美国、澳大利亚、日本、中国乳腺癌患者生存率及发病数据图2、乳腺癌年龄标化发病率（世界）乳腺癌药物梳理1、乳腺癌基本概况：发病率高，生存期长，中国治疗落后美国 乳腺癌流行病学情况 乳腺癌治疗亚型 乳腺癌中美治疗指南对比 乳腺癌靶点和上市产品梳理2、HER2靶向治疗：竞争白热化 大分子抗体药（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1）小分子TKI（拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼）3、内分泌治疗
8、：联合用药抵抗耐药 基础药物（SERMs、AIs、SERD）其他靶向药（CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂）4、三阴性乳腺癌治疗：新型靶点待开发 PARP抑制剂 PD-1目录7乳腺癌分子分型指标HER-2ERPRKi-67患者占比HER-2阳性（HR阴性）（+）（-）（-）任何4%HER-2阳性（HR阳性）（+）（+）任何任何10%三阴型（-）（-）（-）任何10%Luminal A 型（-）（+）（+）高表达低表达67%Luminal B 型（HER-2 阴性）（-）（+）低表达或（-）高表达资料来源：2019 CSCO 乳腺癌指南，美国国家癌症研究所，兴业证
9、券经济与金融研究院整理目前，临床上根据免疫组织化学检测的雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人类表皮生长因子受体2(HER-2)，增殖细胞核抗原 Ki-67这四个指标的表达程度来划分不同的分子分型。其中最常见的分型是HER-2阴性、HR（激素受体）阳性。HER-2阳性的患者一般会叠加靶向治疗，HR激素受体阳性的患者会使用内分泌治疗，因此建议在诊断时要明确癌症的分子特征。表3、乳腺癌患者分子分型乳腺癌药物梳理1、乳腺癌基本概况：发病率高，生存期长，中国治疗落后美国 乳腺癌流行病学情况 乳腺癌治疗亚型 乳腺癌中美治疗指南对比 乳腺癌靶点和上市产品梳理2、HER2靶向治疗：竞争白热化 大分子抗体
10、药（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1）小分子TKI（拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼）3、内分泌治疗：联合用药抵抗耐药 基础药物（SERMs、AIs、SERD）其他靶向药（CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂）4、三阴性乳腺癌治疗：新型靶点待开发 PARP抑制剂 PD-1目录9三阴性（TNBC)HER2阳性激素受体阳性(HR+)曲妥珠+化疗(I)曲妥珠+帕妥珠+化疗(I)早期新辅助早期辅助晚期一线晚期二线曲妥珠+化疗(I)曲妥珠+帕妥珠+化疗(II)NCCNCSCO绝经前（40%）：TAMOFS、AI+OFS绝经后（60%）：AI、TAM绝经前：OFS+AI/氟维司
11、群绝经后：AI拉帕替尼+卡培他滨(I)、吡咯替尼+卡培他滨(II)、T-DM1单药(II)绝经前：TAM、OFS+TAM/AI(I)绝经后：AI(I)、TAM+AI(II)绝经前：TAMOFS、AI+OFS绝经后：AI、TAM化疗+曲妥珠(I)化疗+曲妥珠+帕妥珠(I)T-DM1单药(I)化疗+曲妥珠(I)化疗+曲妥珠+帕妥珠(II)化疗+曲妥珠(I)化疗+曲妥珠+帕妥珠(II)绝经前：OFS+TAM/AI+CDK4/6抑制剂/mTOR抑制剂/SERM绝经后：AI、氟维司群、SERM、CDK4/6+AI、氟维司群+PI3K抑制剂、AI/TAM/氟维司群+依维莫司化疗+曲妥珠+帕妥珠曲妥珠+T-
12、DM1、曲妥珠+化疗、拉帕替尼+卡培他滨另一种内分泌治疗方案AI、氟维司群(I)AI/氟维司群+CDK4/6抑制剂(II)AI、孕激素、托瑞米芬、TAM化疗化疗BRCA1/2突变：PARP抑制剂PD-L1阳性：PD-L1抑制剂乳腺癌NCCNNCCNCSCOCSCO21%,7.04万74%,24.79万13%,4.36万靶向治疗内分泌治疗80%20%乳腺癌中美治疗指南对比（NCCN vs.CSCO)33.5万NCCN：美国国家综合癌症网络；CSCO：中国临床肿瘤学会；(I)：I级推荐；(II)：II级推荐20%19%资料来源：NCCN，CSCO，2015年中国分地区恶性肿瘤发病和死亡分析，384
13、6例乳腺癌流行病学及临床病理学分析，兴业证券经济与金融研究院整理图3、乳腺癌中美治疗指南对比10对比美国国家综合癌症网络（NCCN）提出的乳腺癌治疗指南，中国临床肿瘤学会（CSCO）的指南出于对药物可及性和中国人群药物有效性的考虑，一部分用药推荐方案有所不同。比如对于HER2靶向药，由于帕妥珠单抗刚在国内上市，尚未列入医保目录，价格高昂，因此仅做II级推荐。T-DM1也尚未在中国上市，因此只做晚期二线的II级推荐。但是对于国产自主研发的TKI吡咯替尼，出于其出色的II期临床试验结果，CSCO将其列为晚期二线推荐用药。而内分泌治疗的药物，由于美国上市药物较多，NCCN推荐的可选方案也较多，比如P
14、I3K抑制剂、mTOR抑制剂联合氟维司群或AI等。国内这些靶点的药物也在紧锣密鼓地进行临床试验，争抢成为同类产品中的第一款上市药物。对于三阴性乳腺癌，NCCN推荐对有BRCA1/2突变的患者使用PARP抑制剂，对PD-L1表达阳性的患者使用PD-L1抑制剂。而在国内这两类药物暂未有乳腺癌适应症的运用。总体来说，从药物选择丰富度、和临床试验证据强度来看，CSCO的推荐治疗方案落后于NCCN。一方面说明国内药物上市、研发速度落后于国外，尚有较多临床需求未被满足；另一方面也说明了这些在美国上市，经NCCN推荐，但在中国尚未上市的药品，在中国仍有较大的潜在市场空间。乳腺癌中美治疗指南对比（NCCN v
15、s.CSCO)乳腺癌药物梳理1、乳腺癌基本概况：发病率高，生存期长，中国治疗落后美国 乳腺癌流行病学情况 乳腺癌分子亚型 乳腺癌中美治疗指南 乳腺癌靶点和上市产品梳理2、HER2靶向治疗：竞争白热化 大分子抗体药（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1）小分子TKI（拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼）3、内分泌治疗：联合用药抵抗耐药 基础药物（SERMs、AIs、SERD）其他靶向药（CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂）4、三阴性乳腺癌治疗：新型靶点待开发 PARP抑制剂 PD-1目录12人表皮生长因子受体2（HER-2）是受体酪氨酸激酶HER家族中的一员，该家族还包括
16、EGFR（HER1）、HER3、HER4。HER-2受体嵌在细胞膜上，与人类表皮生长因子EGF有高度专一性。当EGF与HER-2结合后，会造成HER-2的双聚体化，进而引发自体磷酸化而传递细胞内讯息传递，最后维持正常的细胞生长与分裂。大约有20-30%的乳腺癌会有HER-2过度表现的现象。当HER-2过度表现，细胞会因过度刺激而造成不正常的快速生长，最终造成癌症发生。抗体类药物曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、主要针对HER2的细胞外结合区，通过结合HER2，阻滞了HER2与其它HER受体的杂二聚，从而减缓了肿瘤的生长。抗体-药物偶联物（ADC）恩美曲妥珠单抗（T-DM1）则是通过胞吞进入细胞，释放DM
17、1这类细胞毒性小分子来杀死肿瘤细胞。小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）则是针对HER2的细胞内酪氨酸激酶区通过抑制磷酸化来阻断信号传导。乳腺癌靶点1：HER-2简介及HER-2靶向药作用机理资料来源：公开资料，兴业证券经济与金融研究院整理图4、HER-2靶向药通路13类别通用名商品名适应症上市时间获批乳腺癌相关适应症原研药厂新辅助治疗辅助治疗晚期一线晚期二线单抗曲妥珠单抗Trastuzumab赫赛汀HerceptinHER2+乳腺癌、HER2+转移性胃癌和胃食管交界处腺癌美国1998罗氏(基因泰克)中国2015帕妥珠单抗Pertuzumab帕捷特PerjetaHER2+乳腺癌美国2012罗氏(基
18、因泰克)中国2018TKI小分子拉帕替尼Lapatinib泰立沙TykerbHER2+乳腺癌美国2010GSK中国2013吡咯替尼Pyrotinib艾瑞妮HER2+转移性乳腺癌美国未上市恒瑞医药中国2018来那替尼NeratinibNerlynxHER2+乳腺癌美国2017Puma中国未上市偶联物T-DM1（曲妥珠单抗+美坦新偶联物）KadcylaHER2+转移性乳腺癌美国2013罗氏(基因泰克)中国未上市乳腺癌已上市HER-2靶向药梳理资料来源：FDA，wind医药，PDB，兴业证券经济与金融研究院整理国内乳腺癌HER2靶向药上市时间均落后美国3-5年。重磅产品的原研药厂主要还是跨国药企巨头
19、，其中罗氏一家独大，拥有三款靶向药物。但专利的到期是罗氏接下来要面对的一大挑战。目前，暂未在国内上市的HER2靶向药有来那替尼和T-DM1。国内企业恒瑞医药自主研发的吡咯替尼是HER2靶向药的中国之光，未来预期有非常可观的增长空间。表4、乳腺癌已上市HER-2靶向药梳理14乳腺癌靶点2：激素受体HR简介及内分泌治疗原理NCCNCSCO首选用于特殊情况首选其他推荐1）非甾体类芳香化酶抑制剂(阿那曲唑anastrozole、来曲唑letrozole)2）选择性ER下调因子(氟维司群fulvestrant)3）选择性雌激素受体调节剂（他莫昔芬Tamocifen或托瑞米芬Toremifene）4）甾体
20、类芳香化酶抑制剂（依西美坦exemestane）5）芳香化酶抑制剂+CDK4/6抑制剂(阿玻玛西利Abemaciclib、哌柏西利Palbociclib或瑞博西利Ribociclib)6）氟维司群+CDK4/6抑制剂7）依西美坦+依维莫司（mTOR抑制剂）8）氟维司群+依维莫司9）他莫昔芬+依维莫司1)醋酸甲地孕酮2)氟甲睾酮3)炔雌醇4)瑞博西利+他莫昔芬5)Abemaciclib1）氟维司群2）芳香化酶抑制剂1）芳香化酶抑制剂+CDK4/6抑制剂2）氟维司群+CDK4/6 抑制剂3）TAM乳腺作为性器官之一，其生长发育受到多种激素的调节。乳腺癌也是一种性激素依赖性肿瘤，主要受雌激素和孕激素
21、调控。雌激素与其受体（ER）结合后，受体构象发生改变，转录活性区域AF1和AF2暴露，受体组成二聚体形成转录复合物，此复合物通过结合雌激素反应元件（ERE）促进靶基因转录，最终促进肿瘤细胞增殖。内分泌药物通常通过降低患者体内的雌激素水平或不让雌激素发挥作用，来有效抑制乳腺癌细胞的生长和繁殖。比如芳香化酶抑制剂可以阻碍雌激素的生成，选择性雌激素受体调节剂可以和雌激素竞争结合ER。有70%-75%的乳腺癌患者激素受体（ER/PR）表达阳性，这些患者通常会对单独内分泌治疗或与靶向药物联合应用的治疗方案有较好的响应。资料来源：公开资料，兴业证券经济与金融研究院整理资料来源：NCCN，CSCO，兴业证券
22、经济与金融研究院整理图5、ER靶向药物在乳腺癌中的作用机理表5、HR+晚期内分泌治疗中美指南对比15类别通用名上市时间绝经前绝经后获批适应症原研药厂新辅助治疗辅助治疗晚期解救选择性雌激素受体调节剂（SERMs）他莫昔芬Tamocifen（三苯氧胺TAM）美国1977Imperial Chemical Industries Pharmaceuticals（现为阿斯利康）中国2003托瑞米芬Toremifene美国1997Orion Corporation（芬兰）中国2002芳香化酶抑制剂（AIs）甾体依西美坦exemestane美国1999辉瑞中国2002非甾体阿那曲唑anastrozole美国
23、2000阿斯利康中国2001来曲唑letrozole 美国1997诺华中国1999选择性雌激素受体下调剂（SERDs）氟维司群fulvestrant美国2002阿斯利康中国2010乳腺癌已上市的靶向激素受体的内分泌治疗药物梳理资料来源：wind医药，FDA，丁香园，兴业证券经济与金融研究院整理基础内分泌用药品种成熟，上市时间长。仿制药竞争激烈，适应症患者人群稳定。表6、乳腺癌已上市的靶向激素受体的内分泌治疗药物梳理16乳腺癌靶点3：与内分泌耐药相关的CDK4/6、PI3K/Akt/mTOR简介HR+乳腺癌患者70%-80%原发性耐药30%初始治疗有效70%继发性耐药30%二线治疗有效70%在H
24、R阳性患者中，有接近30%的晚期患者对内分泌治疗原发性耐药，此外还有约20%的患者最终会出现获得性（继发性）耐药，因此内分泌耐药是乳腺癌治疗的难题之一。内分泌原发性耐药可能与ER表观沉默、ER基因突变以及ER基因多态性有关。而继发性耐药的主要机制与相关信号通路的异常激活有关。这些异常的信号转导通路包括生长因子受体信号通路、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶 B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路(PI3K-AKT-mTOR)、有丝分裂原活化蛋白激酶通路(Ras-Raf-MEK-MAPK)和细胞周期调控通路(cyclinD1-CDK4/6)等。针对这些通路和潜在驱动基因，研究人员开发了一系列针对性的靶向治疗药
25、物，包括CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂等，丰富了ER+乳腺癌的内分泌治疗方案，也让个体化的信号转导抑制剂治疗成为可能。资料来源：乳腺癌内分泌治疗耐药机制研究进展，兴业证券经济与金融研究院整理资料来源：公开资料，兴业证券经济与金融研究院整理图6、乳腺癌内分泌治疗患者流图7、HR+晚期乳腺癌的临床试验研究中的生长因子受体相关通路乳腺癌已上市的针对内分泌耐药的靶向药物梳理17类别/作用机制药品名商品名全球上市时间中国上市时间获批适应症原研公司新辅助治疗辅助治疗晚期内分泌mTOR抑制剂依维莫司Everolimus飞尼妥Afinitor2012年7月（乳腺癌适应症）2013年1月诺华PI3K抑制剂A
26、lpelisibPiqray2019年5月诺华CDK4/6抑制剂哌柏西利Palbociclib爱博新Ibrance2015年2月2018年8月辉瑞瑞博西利RibociclibKisqali2017年3月诺华AbemaciclibVerzenio2017年9月礼来PI3K/AKT/mTOR信号通路是HR+乳腺癌重要的信号通路之一。致癌基因(如HER-2、IGF-1R、AKT)过表达会激活PI3K/AKT 通路，PI3K通路过度活化进而促进雌激素非依赖性ER转录激活。因此应用 PI3K/mTOR抑制剂可以抑制LTED细胞的增殖并诱导凋亡，甚至可以恢复耐药细胞的敏感性，逆转内分泌耐药。CyclinD
27、1-CDK4/6通路与ER之间存在着相互作用，ER以cyclinD1为转录靶点，促进cyclinD1-CDK4/6复合物的形成，发挥促肿瘤细胞增殖的作用。研究显示，乳腺癌他莫昔芬耐药与cyclinD1过表达有关，氟维司群耐药与CDK6过表达有关。针对其他异常激活的旁通路或其他耐药机制也有许多基础和临床研究正在开展，但目前未有上市的药物。资料来源：wind医药，FDA，兴业证券经济与金融研究院整理表7、乳腺癌已上市的针对内分泌耐药的靶向药物梳理乳腺癌靶点4:三阴性乳腺癌BRCA1/2突变和PARP抑制剂18BRCA1/2是三阴性乳腺癌药物研究最热门的靶点。BRCA1/2是与遗传性乳腺癌有关的抑癌
28、基因，BRCA1/2基因突变者发生乳腺癌的风险高达80%。研究发现，三阴性乳腺癌中BRCA基因的突变率高，10%-20%的TNBC携带BRCA突变；这其中有57-80%的BRCA1突变和23-35%的BRCA2突变。携带BRCA突变的TNBC患者可以针对BRCA基因进行靶向治疗。目前研发出的针对BRCA突变的靶向药物主要是PARP抑制剂。聚ADP-核糖聚合酶（PARP）是定位在细胞核内，和应激条件下DNA修复密切相关的一种酶。PARP对于细胞的稳定和存活非常重要，PARP失去酶活力会加速细胞的不稳定。PARP酶和BRCA蛋白共同在DNA损伤修复过程中发挥作用，PARP抑制剂可以阻断参与修复受损
29、DNA的PARP酶，使BRCA1/2突变的癌细胞无法修复DNA损伤，进而激活自杀信号，引起癌细胞凋亡。TNBCBRCA1/2突变10%-20%80%BRCA1突变BRCA2突变57%-80%23%-35%资料来源：公开资料，兴业证券经济与金融研究院整理资料来源：公开资料，兴业证券经济与金融研究院整理图9、PARP抑制剂作用机理图8、三阴乳腺癌BRCA突变患者流19药品通用名商品名研发公司适应症美国上市时间中国上市时间奥拉帕利Olaparib利普卓(Lynparza)阿斯利康卵巢癌、乳腺癌2014.12：晚期卵巢癌2018.01：BRCA突变转移性乳腺癌2018.08 铂敏感的复发性上皮性卵巢癌
30、、输卵管癌或原发性腹膜癌尼拉帕尼NiraparibZejulaTesaro卵巢癌2017.03：复发性卵巢癌未上市鲁卡帕尼RucaparibRubracaClovisOncology卵巢癌2018.04：复发性卵巢癌未上市他拉唑帕尼TalazoparibTalzenna辉瑞乳腺癌2018.10：gBRCA突变、HER2-原位进展或转移性乳腺癌未上市乳腺癌已上市的PARP抑制剂梳理全球仅有4款PARP抑制剂上市，而获批BRCA突变乳腺癌相关适应症的仅有2款。中国仅有奥拉帕利一款PARP抑制剂上市，暂无乳腺癌相关适应症的批准。资料来源：wind医药，FDA，兴业证券经济与金融研究院整理表8、乳腺癌
31、已上市的PARP抑制剂梳理20乳腺癌靶点5：免疫疗法 PD-1/PD-L1简介人体通过负性调节机制来避免自身免疫系统疾病的发生。负性调控共刺激分子通常被称为免疫检查点，程序性死亡受体（PD-1）及其配体（PD-L1）就是重要的一种。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞和肿瘤相关抗原提呈细胞(APCs)高表达的PD-L1，可与肿瘤浸润淋巴细胞表面的PD-1分子结合，抑制淋巴细胞的功能及细胞因子的释放，诱导淋巴细胞凋亡，促进白介素-10（IL-10）表达，进而抑制肿瘤抗原特异性CD8+T细胞的激活、增殖，最终导致肿瘤免疫逃逸的发生。肿瘤免疫疗法目前在乳腺癌中的应用不是很广泛，主要是由于PD-L1在大部分乳腺癌
32、组织中的表达率较低。但是在三阴性乳腺癌中，PD-L1表达率远远高于其他亚型，是其他亚型的3-4倍。因此免疫疗法在三阴性乳腺癌中有较好的治疗前景。目前，获批乳腺癌适应症的仅有罗氏的阿特珠单抗，被批准联合白蛋白结合型紫杉醇用于三阴性乳腺癌PD-L1阳性患者的一线治疗。资料来源：公开资料，兴业证券经济与金融研究院整理资料来源：公开资料，兴业证券经济与金融研究院整理图11、PD-1/PD-L1作用机理图图10、PD-L1在三阴性乳腺癌和非三阴性乳腺癌中表达浓度对比全球乳腺癌药物市场212017年，全球乳腺癌药物市场约为169.8亿美元。预测到2025年，乳腺癌药物市场将扩大到384亿美元，复合年增长率
33、约为11%。当前乳腺癌治疗药物市场仍然由赫赛汀（曲妥珠单抗）领跑，2018年销售额高达71亿美元。紧随其后的是CDK4/6抑制剂爱博新（哌柏西利）、帕妥珠单抗、紫杉醇和mTOR抑制剂依维莫司。但随着新靶点研究的深入以及免疫疗法的兴起，后续预期将出现更多新的治疗药物抢夺市场份额。根据GrandViewResearch的报告推测，未来美国市场CDK4/6抑制剂和HER2靶向药会占据主要的市场份额，并且CDK4/6抑制剂的市场增速会远远大于HER2靶向药。截止2018年11月1日，乳腺癌领域共有1413项新药临床试验研究，处于1期的有499项试验，处于2期的有645项试验，处于3期的有269项试验，
34、临床2期研究占主导地位。这些临床试验的研究主要集中在美国、欧洲和中国大陆，其中美国有849项，中国大陆有158项。美国,849中国,158其他,40660%11%29%药品名2018全球销售额（亿美元）生产厂家赫赛汀（曲妥珠单抗）71.38罗氏爱博新（哌柏西利）41.20辉瑞帕捷特（帕妥珠单抗）28.35罗氏紫杉醇23.40飞尼妥（依维莫司）15.56诺华资料来源：Bloomberg，GrandViewResearch，公开资料，兴业证券经济与金融研究院整理图13、2018年全球乳腺癌临床试验研究占比图12、美国乳腺癌药物市场规模，按品种大类划分，2014-2025（单位：十亿美元）表9、乳腺
35、癌全球销售前5的药品乳腺癌药物梳理1、乳腺癌基本概况：发病率高，生存期长，中国治疗落后美国 乳腺癌流行病学情况 乳腺癌分子亚型 乳腺癌中美治疗指南2、HER2靶向治疗：竞争白热化 大分子抗体药（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1）小分子TKI（拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼）3、内分泌治疗：联合用药抵抗耐药 基础药物（SERMs、AIs、SERD）其他靶向药（CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂）4、三阴性乳腺癌治疗：新型靶点待开发 PARP抑制剂 PD-1目录23曲妥珠单抗（商品名：赫赛汀）曲妥珠为人源化的单株抗体，能以高专一性与HER-2接受器结合，阻止EGF与
36、HER-2再结合，进而延缓癌细胞生长。妥珠单抗主要通过引发抗体依赖型细胞毒作用与补体毒作用杀死癌细胞。研究亦指出，曲妥珠单抗在能降低癌细胞表面HER-2表达的同时，还有抑制肿瘤血管新生的作用。赫赛汀于1998年由Genentech公司研发上市。1998年FDA批准曲妥珠单抗联合紫杉醇用于HER2阳性转移性乳腺癌患者的一线治疗，一经上市便成为知名抗肿瘤药；凭着优秀的临床表现，曲妥珠单抗的适应症不断拓宽，现在赫赛汀已经成为HER2+乳腺癌患者的全疗程用药，是乳腺癌领域名副其实的药王。资料来源：公开资料，兴业证券经济与金融研究院整理资料来源：公开资料，兴业证券经济与金融研究院整理图15、曲妥珠单抗3
37、D结构图图14、赫赛汀产品图曲妥珠单抗为乳腺癌全疗程用药：早期疗效24曲妥珠单抗的发明给HER-2阳性患者带来了福音，曲妥珠单抗目前被NCCN推荐为新辅助治疗、辅助治疗和晚期一、二线用药。曲妥珠单抗联合化疗与单用化疗相比能够显著提高pCR率，奠定了曲妥珠单抗在HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗中的标准地位。根据临床试验数据，曲妥珠单抗联合化疗的辅助治疗使得HER-2阳性早期乳腺癌患者复发风险降低24%-40%，死亡风险降低26%-37%，10年无进展生存率最高可达75%，10年总生存率最高可达86%。因此对于在新辅助治疗中接受过曲妥珠单抗方案治疗的患者，在手术后仍推荐继续使用包含曲妥珠单抗的辅助治
38、疗方案并且连续使用1年的疗效最优。术前新辅助治疗研究实验组对照组中位随访时间pCR（病理完全缓解）5年EFS5年OS死亡风险降低(%)实验组对照组实验组对照组实验组对照组实验组MDACCPH-FECHP-FEC36.1个月26.3%65.2%26%NOAHATH-TH-CMFHAT-T-CMF8.4年73.7%40%58%43%74%63%37%术后辅助治疗研究实验组对照组HER2阳性患者数中位随访时间10年DFS复发风险降低(%)10年OS死亡风险降低(%)HERA曲妥珠单抗治疗1年观察510211年69.3%24%81%26%NCCTG N9831/NSABP B31AC-THAC-T21
39、01/35058.4年73.7%40%84%37%BCIRG006AC-THAC-T322210.3年74.6%28%85.9%37%资料来源：CSCO，FDA，兴业证券经济与金融研究院整理FEC：氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺；AC：多柔比星联合环磷酰胺；P：紫杉醇；H：曲妥珠单抗；T：多西他赛表10、曲妥珠单抗治疗乳腺癌临床数据梳理曲妥珠单抗为乳腺癌全疗程用药：晚期疗效25晚期一线研究实验组对照组mTTP(月)mPFS(月)mOS(月)ORR(%)实验组对照组实验组对照组实验组对照组实验组对照组H0648gP/AC（化疗）+曲妥珠单抗P/AC（化疗）7.44.6NANA25.120.3503
40、2M77001多西他赛+曲妥珠单抗多西他赛11.76.110.65.731.222.76134CLEOPATRA帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛曲妥珠单抗+安慰剂+多西他赛NANA18.512.456.540.88069AC：多柔比星联合环磷酰胺；P：紫杉醇；H：曲妥珠单抗;NA:无数据H0648gH+化疗M77001H多西他赛US OncologyPCHTAnDEMH+阿那曲唑EGF30008L+来曲唑CHATHTXHERNATAH+VCLEOPATRAPHT通过研究者和大量患者数十年的临床贡献，HER2+乳腺癌晚期的一线用药方案经历了多次的修改。从最初的曲妥珠单抗联合化疗，到现在NCCN首
41、选推荐曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合化疗的双靶向治疗，临床疗效在不断的提升。目前所有的联合方案都基于曲妥珠单抗，因此曲妥珠单抗晚期基础用药的地位仍不可撼动。资料来源：CSCO、NCCN、PDA，兴业证券经济与金融研究院整理图16、HER2+转移性乳腺癌一线治疗研究史表11、NCCN推荐依据的试验结果26赫赛汀于1998年在美国上市，经过了20年发展，2018年全球销售额仍超过70亿美元，排药品世界销售额第七位，其不可替代性可见一斑。但值得注意的是，近几年随着曲妥珠单抗生物类似药不断的研发成功，其增速不断放缓，2018年增速仅为0.18%。赫赛汀于2002年在我国上市，价格约为2万/支，由于高昂的价
42、格，销售额一直不是很高，增速也仅维持在12%左右。但2017年进入医保后，价格降到5千/支，直接导致了赫赛汀需求的激增，供应短缺成为了患者使用赫赛汀最大的难题。赫赛汀2018年世界销量第七，中国供不应求资料来源：Bloomberg，兴业证券经济与金融研究院整理4.15.155.746.547.378.8713.1125.50%11.45%13.90%12.76%20.35%47.76%0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%024681012142012201320142015201620172018中国销售(亿人民币）增速资料来源：PDB，兴业证券经
43、济与金融研究院整理4.054.724.865.225.956.286.566.866.806.897.137.1416.55%3.13%7.37%13.87%5.64%4.44%4.58%-0.96%1.32%3.47%0.18%-2.00%0.00%2.00%4.00%6.00%8.00%10.00%12.00%14.00%16.00%18.00%012345678200720082009201020112012201320142015201620172018全球销量（十亿美元）增速图18、曲妥珠单抗国内销售图17、Herceptin历年全球销售赫赛汀生物类似药美国市场竞争激烈27商品名（通
44、用名）生产厂商美国FDA批准时间美国上市时间Kanjinti(trastuzumab-anns）安进（Amgen）、艾尔健（Allergan）2019.062019.7.18Trazimera(trastuzumab-qyyp)辉瑞（Pfizer）2019.03未上市（罗氏签订了推迟协议）Ontruzant(trastuzumab-dttb)Samsung Bioepis研发，由默克（Merck）在美国、欧洲进行商业化和销售2019.01未上市Herzuma(trastuzumab-pkrb)Celltrion2018.12未上市Ogivri(trastuzumab-dkst)迈兰（Mylan
45、），Biocon2017.12未上市目前已有5款赫赛汀的生物类似药获得了美国FDA批准。由于罗氏的原研药-赫赛汀（曲妥珠单抗）在欧盟的专利已于2014年7月到期，美国专利也已于2019年6月到期，国内外医药企业纷纷加入到其生物类似药的研发中。美国FDA虽然2017年就陆陆续续批准了一些赫赛汀生物类似药，但是大部分厂家和罗氏签订了上市推迟协议，以保护赫赛汀在专利期内的销售业绩。近日，安进与艾尔健宣布在美国市场推出Kanjinti，并且批发价比原研药价低15%。今后，随着生物仿制药浪潮的逼近，赫赛汀的销售业绩预计将面临重创。资料来源：FDA，兴业证券经济与金融研究院整理表12、曲妥珠单抗生物类似药
46、海外竞争格局28内资企业曲妥珠单抗生物类似药研发布局生产厂商注册类型产品名称研发阶段首次公告日期/承办日期I期II期III期上市申请三生国健生物2类注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体已提交上市申请2018.09.10复宏汉霖生物2类注射用曲妥珠单抗已提交上市申请（拟纳入优先审评）2019.04.28嘉和生物生物2类注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体(曾用名:GB221)III期2018.04.19正大天晴生物2类注射用曲妥珠单抗III期2018.10.29华兰基因生物2类注射用重组抗人表皮生长因子受体2(HER2)单抗(曲妥珠单抗)III期2019.04.26海正药业生物2类注射用重组抗H
47、ER2人源化单克隆抗体III期2018.04.09安科生物生物2类注射用重组人HER2单克隆抗体III期2019.05.23上海生物制品生物2类注射用重组抗her2人源化单克隆抗体III期2019.06.05迈博泰科重组抗HER2人源化单克隆抗体(CMAB809)I期2019.05.14深圳万乐生物2类注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体I期2018.12.14齐鲁制药生物2类注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体Ib期2014.11.02目前，国内有10家企业都在布局曲妥珠单抗生物类似药，其中三生国健和复宏汉霖的生物类似药都已经完成临床试验，上市申请正在审批中。由于生物药并不能完全仿制，每一批
48、次产品都是不一样的。因此即使上市后，国内的生物类似药在稳定性和可靠性上还得经过时间验证。资料来源：Wind医药，兴业证券经济与金融研究院整理表13、曲妥珠单抗生物类似药国内竞争格局29帕妥珠单抗（商品名：Perjeta）帕妥珠单抗（Pertuzumab，也被称作2C4，商品名Perjeta）是一种单克隆抗体。它是第一个被称作“HER二聚化抑制剂”的单克隆抗体。通过结合HER2，阻滞了HER2与其它HER受体的杂二聚，从而减缓了肿瘤的生长。帕妥珠单抗在2012年6月8日通过了美国FDA的认证，目前已经成为HER2阳性乳腺癌患者治疗全疗程的用药选择，包括术前新辅助治疗、术后辅助治疗和晚期一线、二线
49、治疗。帕妥珠单抗由Genentech公司研发，罗氏制药于2009年收购了Genentech，帕妥珠单抗现在由罗氏制药掌握。帕妥珠单抗主要是通过双靶向疗法或联合疗法获批，因此不会直接与曲妥珠单抗构成竞争关系，反而在一定程度上会巩固曲妥珠单抗在HER-2阳性乳腺癌基础治疗的地位。资料来源：公开资料，兴业证券经济与金融研究院整理资料来源：Wind医药，兴业证券经济与金融研究院整理图20、帕妥珠单抗结构图图19、Perjeta产品图30帕妥珠单抗联合疗法全疗程疗效显著新辅助治疗试验名称NeoSphere(NCT00545688)试验分组（N）H+T（107）Ptz+H+T（107）Ptz+H（107）
50、Ptz+T（96）病理完全缓解（pCR）,n(%)95%CI23(21.5%)14.1,30.5 42(39.3%)30.0,49.2 12(11.2%)5.9,18.8 17(17.7%)10.7,26.8 p值0.0063(vs.H+T)0.0223(vs.H+T)0.0018(vs.Ptz+H+T)5年无疾病生存(DFS),%95%CI81 72-8884 72-9180 70-8675 64-83辅助治疗试验名称APHINITY(NCT01358877)试验分组Ptz+H+化疗（2400）安慰剂+H+化疗（2404）HR95%CI3年无侵袭性疾病生存(IDFS),%95%CI94.1
