1、敬请参阅末页重要声明及评级说明 证券研究报告 生物医药生物医药 行业研究/深度报告 主要观点：各技术平台特点及相关各技术平台特点及相关 COVIDCOVID-1919 疫苗产品概况疫苗产品概况 总结了疫苗研发各技术路径优劣势及 COVID-19 疫苗项目平台、靶点、进展及该平台项目情况，在 SARS 疫苗的动物实验中，S 蛋白和 RBD 蛋白为靶点的疫苗安全性高于全病毒疫苗和病毒其他部位为靶点疫苗，中和抗体效果也较好。此次 COVID-19 疫苗研发各技术路线都选择了其 S 蛋白以及更为精确的 RBD 靶点。基于目前各技术路径项目互补性强、进展较顺利，未来至少一款疫苗上市概率较大。灭灭活疫苗详
2、情活疫苗详情 诸多 COVID-19 研发平台中，灭活疫苗最为传统，生产工艺成熟、质量标准可控、进展也靠前，各开发主体在 SARS 项目上积累了一定经验，目前，各项目未出现严重不良反应，且基于多种动物实验接种灭活疫苗 29 天时间安全性较好，为后期大规模临床做了较好铺垫。产能也在逐步建设中，基于三期临床周期所需三个月到五个月判断，预期 2020 年底可获得三期临床结果。核酸疫苗详情核酸疫苗详情 目前开发的质粒 DNA、病毒载体和 RNA 疫苗三个疫苗，进展顺利，康希诺将于近期公布其二期临床结果，Moderna 的 RNA 疫苗 5 月 18 日公布一期临床结果正面，给了市场较大信心。由于 Mo
3、derna 对外公布的临床数据有限，疫苗产生抗体的滴度数据，以及抗体水平在体内的滴度曲线的缺失，具体效果仍需等待后期试验验证，且对 COVID-19 病毒认识并不充分，疫苗的安全、有效仍需三期临床检验。投资建议投资建议 目前临床中各技术路线的 COVID-19 疫苗前期都产生了较好的免疫反应，未有严重不良反应事件暴露。传统技术平台和创新平台疫苗产品都需要通过大规模临床以检验其安全和有效性，因为疫苗不仅与蛋白本身有关，还与病毒自身特征有关。各技术路径项目进展不一，随着临床数据的披露，疫苗板块将得到市场持续关注。经过近几年法律和政策法规对行业的规范，我国疫苗产业逐渐步入良性发展轨道。生命科学领域大
4、量海归人才和国家经济发展后对相关硬件的大幅投入，先进生物研发和生产技术逐渐推广，叠加前期投入带来的仿制类产品（如 HPV 疫苗、13 价肺炎多糖疫苗等）步入上市期，我国疫苗产业前景良好。建议关注国内上市疫苗公司，重点关注研发实力较强、新冠疫苗研发进度靠前和重磅疫苗产品布局良好的公司，如康希诺、沃森生物、康泰生物等。风险提示风险提示 研发失败的风险：COVID-19 为新疫苗，基础研究不充分，且当前疫情紧急，临床推进较快，后期仍可能失败；候选疫苗面临患者不足的风险：SARS 和 MERS 疫苗后期因疫情消失，候选疫苗无法开展临床，COVID-19 后期可能面临类似风险；市场波动风险：疫苗研发前景
5、不明，疫情带来的生产停顿等导致市场波动。风口下的风口下的 ModernaModerna，兼，兼评评新冠新冠灭活灭活及核酸疫苗及核酸疫苗项目项目进展进展 -新冠疫苗研发系列报告新冠疫苗研发系列报告 3 3 行业行业评级：评级：增增 持持 报告报告日期日期：2020-5-20 生物医药（申万）生物医药（申万）与沪深与沪深 300 走势比较走势比较 分析师：分析师：邹坤邹坤 执业证书号：S0010520040001 邮箱： 研究助理研究助理：王晓羽王晓羽 执业证书号：S0010119100009 电话：18621986076 邮箱： 相关报告相关报告 1.各技术平台在 COVID-19 疫苗研发中的
6、应用及其进展2020-5-11 2.灭活疫苗技术在 COVID-19 疫苗研发中的应用及其进展2020-5-19 -100%-50%0%50%100%150%沪深300SW医药 生物医药生物医药/行业深度行业深度 敬请参阅末页重要声明及评级说明 2/19 证券研究报告 公司盈利预测公司盈利预测：公公 司司 EPS（元）（元）PE 2020E 2021E 2022E 2020E 2021E 2022E 康泰生物 104.55 62.04 38.69 1.28 2.16 3.46 智飞生物 37.96 28.64 23.02 2.09 2.76 3.44 华兰生物 42.62 36.34 31.2
7、1 0.91 1.07 1.25 沃森生物 66.80 44.98 35.02 0.61 0.90 1.16 复星医药 23.81 20.05 16.89 1.41 1.68 1.99 康希诺生物B-2,886.46 76.42 44.72-0.05 1.80 3.08 资料来源：wind 一致预期，华安证券研究所 Table_ProfitDetail rMqMnPuMyQ9P9R6MnPpPpNqQiNpPmRkPtRnP9PmNrPxNnQrQMYpMmR敬请参阅末页重要声明及评级说明 证券研究报告 正文正文目录目录 1 1 各疫苗研发技术特点及各疫苗研发技术特点及 COVIDCOVID-
8、1919 相关疫苗产品概况相关疫苗产品概况.5 1.1 各技术路径优劣势.5 1.2 各技术路径的 COVID-19 疫苗概况.6 2 2 灭活疫苗项目详情灭活疫苗项目详情.6 3 3 核酸疫苗项目详情核酸疫苗项目详情.9 3.1 腺病毒载体疫苗.11 3.2 RNA/DNA 疫苗.13 3.2.1 MODERNA的MRNA 疫苗.13 3.2.2 BIONTECH的MRNA 疫苗.15 3.2.3 INOVIO公司 DNA 疫苗.16 5 5 投资策略投资策略.18 风险提示：风险提示：.18 生物医药生物医药/行业深度行业深度 敬请参阅末页重要声明及评级说明 4/19 证券研究报告 图表目
9、录图表目录 图表图表 1 1 COVIDCOVID-1919 研发技术平台概况研发技术平台概况.5 图表图表 2 2 各技术路径的各技术路径的 COVIDCOVID-1919 疫苗概况疫苗概况.6 图表图表 3 3 武汉所灭活疫苗研发进展时间轴武汉所灭活疫苗研发进展时间轴.7 图表图表 4 4 科兴中维灭活疫苗研发进展时间轴科兴中维灭活疫苗研发进展时间轴.7 图表图表 5 5 武汉所灭活疫苗武汉所灭活疫苗/期临床方案期临床方案.8 图表图表 6 6 北京所灭活疫苗北京所灭活疫苗/期临床方案期临床方案.8 图表图表 7 7 科兴中维灭活疫苗科兴中维灭活疫苗/期临床方案期临床方案.8 图表图表 8
10、 8 DNADNA 和和MMRNARNA 疫苗入胞屏障的异同疫苗入胞屏障的异同.9 图表图表 9 9 基因疫苗的优化策略基因疫苗的优化策略.10 图表图表 1010 裸裸 DNADNA 和和MMRNARNA 疫苗的生产和功能疫苗的生产和功能.10 图表图表 1111 康希诺康希诺 A AD D5 5-N NC CO OV V 疫苗研发进展时间轴疫苗研发进展时间轴.11 图表图表 1212 康希诺康希诺 A AD D5 5-N NC CO OV V 疫苗期临床方案疫苗期临床方案.12 图表图表 1313 牛津大学牛津大学 C CH HA AD DO OX X1 1 N NC CO OV V-19
11、19 疫苗研发进展时间轴疫苗研发进展时间轴.12 图表图表 1414 牛津大学牛津大学 C CH HA AD DO OX X1 1 N NC CO OV V-1919 疫苗疫苗/期临床方案期临床方案.12 图表图表 1515 公司研发管线公司研发管线.14 图表图表 1616 MMODERNAODERNA的的MMRNARNA 疫苗研发进展时间轴疫苗研发进展时间轴.14 图表图表 1717 B BIOIONTNTECHECH的的MMRNARNA 疫苗进展时间轴疫苗进展时间轴.16 图表图表 1818 B BIOIONTNTECHECH的的MMRNARNA 疫苗期临床方案疫苗期临床方案.16 图表
12、图表 1919 公司公司 DNADNA 技术平台的研发管线技术平台的研发管线.17 图表图表 2020 I INOVIONOVIO公司公司 DNADNA 疫苗进展时间轴疫苗进展时间轴.17 图表图表 2121 I INOVIONOVIO公司公司 DNADNA 疫苗期临床方案疫苗期临床方案.18 生物医药生物医药/行业深度行业深度 敬请参阅末页重要声明及评级说明 5/19 证券研究报告 1 1 各各疫苗研发疫苗研发技术技术特点及特点及 C COVIDOVID-1919 相关相关疫苗疫苗产品概况产品概况 1.11.1 各技术路径优劣势各技术路径优劣势 各技术路线优劣势不同，总体而言，传统路径技术成
13、熟，平台获批产品较多；创新技术平台能较好的激活免疫系统，成本低、效果好，但是获批品种少，或无产品上市。此次 COVID-19 疫情中，部分核酸疫苗产品，如 Moderna 的 mRNA 疫苗，凭借该平台其他项目积累的临床前数据很快进入临床，在前期实验中达到了预期效果。图表图表 1 1 C COVIDOVID-1919 研发技术平台概况研发技术平台概况 平台 该平台已获批疫苗 优势 劣势 RNA 疫苗 无 无病毒需要处理，疫苗通常是免疫原性的，生产快速 有报道免疫原性的安全性问题 DNA 疫苗 无 无病毒需要处理，生产成本低，易扩产，稳定性高，SRAS中有测试，可能快速生产。诱导 B 细胞和 T
14、 细胞免疫 疫苗接种需要特殊装置才能达到较好免疫效果 重组蛋白疫苗 大肠杆菌（如流感疫苗）可表达 无需处理病毒本身，安全性高，佐剂可增强免疫效果 全球产能有限，抗原/表位完整性需确定，收益率需足够高 载体蛋白疫苗 VSV（埃博拉疫苗），Ad5（埃博拉，中国）无需处理病毒本身，包括MERS 在内许多病毒临床前和临床数据较好 对载体免疫可能导致疫苗有效性较差（取决于载体选择）减毒疫苗 是 已有人用疫苗品种获批，现有设施可利用 基因组较大，为减毒疫苗种子创建感染性克隆需要时间，安全测试成本高 灭活疫苗 是 已有人用疫苗品种获批，现有设施可利用，SARS 中有测试，佐剂可增强免疫反应 需处理传染性病毒
15、量较大（可通过减毒种子病毒缓解），抗原/表位完整性需确定 病毒样颗粒（VLP）酵母（HBV和 HPV 疫苗）可表达 粘膜接种途径保护效力优于肌肉接种，多聚体或病毒样颗粒结构可有效增强其免疫原性，佐剂增强免疫效率 全球产能有限，抗原/表位完整性需确定，收益率需足够高 蛋白质纳米颗粒/Matrix-M 未知 不易降解，诱导多能 T 细胞和杀伤 T 细胞免疫；配方具有剂量节约能力，提高免疫反应质量和可接受的安全性 未知 资料来源：Infect Dis Ther，APJAI，Cell，Nature Communications，华安证券研究所 生物医药生物医药/行业深度行业深度 敬请参阅末页重要声明及
16、评级说明 6/19 证券研究报告 1.21.2 各技术路径的各技术路径的 C COVIDOVID-1919 疫苗概况疫苗概况 COVID-19 通过 S 蛋白的 RBD 区域与人体细胞上的 ACE2 结合，从而感染体细胞，感染路径与 SARS 相同。在 SARS 疫苗的动物实验中，S 蛋白和 RBD 蛋白为靶点的疫苗安全性高于全病毒疫苗和病毒其他部位为靶点疫苗，中和抗体效果也较好。通过查询 WHO 公布的临床项目及文献调研，目前，创新型的疫苗研发技术路线所选择的疫苗靶点，基本遵循阻断 COVID-19 感染细胞路径而选择靶点的认识和 SARS 积累的经验，从而确定为 S 蛋白或 RBD 部位。
17、在 12 个进入临床的疫苗项目中，中国科兴中维的灭活疫苗于 5 月 10 日结束临床期，康希诺生物腺病毒载体疫苗和武汉所的灭活疫苗共两个项目处于临床期；Moderna 的 mRNA 疫苗 5 月 18 日结束期临床，准备进入期；其他 8 个技术路线产品都在期临床。2 2 灭活疫苗项目详情灭活疫苗项目详情 除了进展较快的武汉生物制品研究所有限责任公司（以下简称：武汉所）和科兴中维的灭活疫苗，4 月 28 日北京生物制品研究所有限责任公司（以下简称：北京所）灭活疫苗项目进入临床期，中国合计三款灭活疫苗。研发进展如下：图表图表 2 2 各技术路径的各技术路径的 C COVIDOVID-1919 疫苗
18、概况疫苗概况 资料来源：截止 2020 年 5 月 19 日，NATURE，WHO，各公司官网，华安证券研究所 平台候选疫苗类型开发者靶点临床进展非复制病毒载体Ad5-nCoV康希诺/北京生物技术研究所S蛋白临床II期：ChiCTR2000031781临床I期：ChiCTR2000030906非复制病毒载体ChAdOx1(黑猩猩腺病毒)牛津大学S蛋白临床I/II期：NCT04324606DNA电穿孔DNA 质粒疫苗InovioS蛋白临床I期：NCT04336410（INO-4800)灭活疫苗灭活疫苗武汉生物制品研究所全病毒临床I/II期：ChiCTR2000031809灭活疫苗灭活疫苗北京生物
19、制品研究所全病毒临床I/II期：ChiCTR2000032459灭活疫苗灭活疫苗+铝佐剂北京科兴全病毒临床II期：NCT04352608RNALNP-包裹mRNAModerna/NIAIDS蛋白临床I期完成：NCT04283461，准备进入临床III期RNAmRNABioNTech/FosunPharma/PfizerS蛋白/RBD蛋白临床I/II期：NCT04368728（BNT162）免疫治疗DC治疗性疫苗、抗原特异性aAPC深圳基因免疫治疗所COVID-19临床I期：NCT04276896临床I期：NCT04299724亚单位疫苗（重组纳米颗粒疫苗）Matrix M佐剂增强SARs Co
20、V-2 重组全长糖蛋白纳米颗粒NovavaxCOVID-19临床I期：NCT04368988细菌载体口服疫苗Symvivo CorporationS1蛋白临床I期：NCT04334980 生物医药生物医药/行业深度行业深度 敬请参阅末页重要声明及评级说明 7/19 证券研究报告 北京所于 4 月 28 日获得国家药监局对公司新冠病毒灭活疫苗临床试验申请的批准。三款疫苗在年龄选择及试验方案稍有差别，具体如下：图表图表 3 3 武汉所灭活疫苗武汉所灭活疫苗研发研发进展时间轴进展时间轴 资料来源：截止 2020 年 5 月 19 日，华安证券研究所整理 图表图表 4 4 科兴中维灭科兴中维灭活疫苗活
21、疫苗研发研发进展时间轴进展时间轴 资料来源：截止 2020 年 5 月 19 日，华安证券研究所整理 生物医药生物医药/行业深度行业深度 敬请参阅末页重要声明及评级说明 8/19 证券研究报告 图表图表 5 5 武汉所灭活疫苗武汉所灭活疫苗/期临床方案期临床方案 资料来源：截止 2020 年 5 月 19 日，华安证券研究所整理 图表图表 6 6 北京北京所灭活疫苗所灭活疫苗/期临床方案期临床方案 资料来源：截止 2020 年 5 月 19 日，华安证券研究所整理 图表图表 7 7 科兴中维灭活疫苗科兴中维灭活疫苗/期临床方案期临床方案 资料来源：截止 2020 年 5 月 19 日，华安证券
22、研究所整理 项目临床试验题目研究目的研究设计随机平行对照实验分组入组人数合计1648人研究实施时间主要检测指标 0-7天内的不良反应次要临床指标内容2020/4/28 至 2021/11/28通过对（6岁及以上）不同年龄人群接种不同剂量新型冠状病毒灭活疫苗（Vero细胞）后的观察，评价新型冠状病毒灭活疫苗（Vero细胞）在相应年龄健康人群中的安全性，并初步探索免疫原性和持久性评价新型冠状病毒灭活疫苗(2019-CoV)(Vero细胞)在3岁及以上健康人群中接种的安全性和免疫原性的随机、双盲、安慰剂平行对照/期临床试验II期低剂量、中剂量、高剂量、安慰剂0-28/30天内的不良反应/事件、首剂接
23、种开始至全程免疫后 12个月内严重不良反应、抗新型冠状病毒血清抗体4倍增长率、抗体水平和细胞免疫等项目临床试验题目研究目的研究设计随机平行对照实验分组入组人数合计2128人（I期临床试验480人，II期临床试验1648人）研究实施时间主要检测指标0-7天内的不良反应/事件的发生率次要临床指标期受试者每剂疫苗接种后第4天肝肾功能、血常规、尿常规异常指标发生率；每剂疫苗接种后828/30天、028/30天 不良反应/事件的发生率等首剂接种开始至全程免疫后 12个月内严重不良事件（SAE）的发生率；全程免内容评价新型冠状病毒灭活疫苗(2019-CoV)(Vero细胞)在3岁及以上健康人群中接种的安全
24、性和免疫原性的随机、双盲、安慰剂平行对照/期临床试验通过对（3 岁及以上）不同年龄人群接种不同剂量新型冠状病毒灭活疫苗（Vero细胞）后的观察，评价新型冠状病毒灭活疫苗（Vero细胞）在相应年龄健康人群中的安全性，并初步探索免疫原性和持久性I期低剂量、中剂量、高剂量、安慰剂2020/4/28至To 2021/11/28项目临床试验题目研究目的研究设计随机、双盲、安慰剂平行对照临床试验实验分组入组人数合计744人（I期临床试验144人，II期临床试验600人）研究实施时间主要检测指标次要临床指标评价SARS-CoV-2灭活疫苗在1859岁健康人群中接种的安全性和免疫原性的随机、双盲、安慰剂平行对
25、照I/II期临床试验评价SARS-CoV-2灭活疫苗的安全性和免疫原性紧急接种（第0/14天）和常规接种（第0/28天）两类，各包含高剂量、中剂量、安慰剂三组2020/4/11 至 2021/11/100-7天内的不良反应/事件、实验室安全检查异常发生、6个月内严重不良反应、中和抗体血清转化率等0-28天内的不良反应、0-14天应急接种/0-28天常规接种计划中和抗体血清转化率内容 生物医药生物医药/行业深度行业深度 敬请参阅末页重要声明及评级说明 9/19 证券研究报告 比较三个试验方案，北京所考虑的患者人群较武汉所宽，科兴中维主要患者人群为成年人，且考虑紧急使用情况下的方案。此外，科兴中维
26、考虑添加铝佐剂以增强免疫反应。灭活疫苗毒力相对较弱。同其它类型的疫苗相比，灭活疫苗研发技术先进、生产工艺成熟、质量标准可控、保护效果良好。即使接种于免疫缺陷者也不会造成感染而致病。灭活疫苗主要激活体液免疫，中和抗体滴度随时间而下降，可能多次加强接种。需要抗原量比较大，成本比较高。中国疾病预防控制中心流行病学首席专家吴尊友曾说，即使特事特办，完成三期临床试验最后得出结论疫苗有效，最短也需要六个月的时间：一期要做安全性试验，最短不少于 20 天；二期测试疫苗接种的程序，志愿者招募完成最短需要一个月；三期评估疫苗的有效性，最短也要三个月到五个月不等。因此，按照此周期，加上科兴控股董事长尹卫东表示灭活
27、疫苗将在七月试生产，预计三期临床结束将到年底，疫苗最快也将在明年上市。产能方面，科兴中维、武汉所、北京所等 6 家单位正筹建安全要求较高的符合 P3 实验室（BSL3）条件的生产车间。其中国药集团年产 1 亿剂产能车间已完工，6 月底合计可达 2 亿剂产能。3 3 核酸疫苗项目详情核酸疫苗项目详情 核酸疫苗包括质粒 DNA、病毒载体和 RNA 疫苗，它们既综合了减毒活疫苗的优势（刺激产生细胞免疫和体液免疫），又避免了减毒活疫苗的安全性（毒力恢复）和生产复杂等问题。病毒载体疫苗因解决了核酸稳定性和进入细胞的问题，应用进展较快，目前的载体包括腺病毒、流感病毒等。不同之处是 DNA 疫苗需要穿过细胞
28、质进入细胞核，通过转录翻译后产生疫苗，而 RNA 只需要进入细胞质便可以翻译出蛋白质形成免疫反应。因为 DNA 疫苗需要入核，它们递送进入细胞方式也不同。但是都能产生细胞免疫和体液免疫，且免疫效果都较强。图表图表 8 8 DNADNA 和和 mRNAmRNA 疫苗入胞屏障的异同疫苗入胞屏障的异同 资料来源：Drug Discovery Today，华安证券研究所整理 项目DNA疫苗RNA疫苗胞外屏障血清核酸酶胞外基质注射部位淋巴流动不畅组织通透性差，粘液纤毛清除差组织PH胞内屏障细胞膜细胞膜DNA核酸酶RNA核酸酶核膜细胞摄取核酸机制 温度和剂量相关温度和剂量相关内吞作用通过内吞和/或脂质体机
29、制到达胞浆的内体机制胞饮通过细胞核定位信号序列进入细胞核到达胞浆的内体机制 生物医药生物医药/行业深度行业深度 敬请参阅末页重要声明及评级说明 10/19 证券研究报告 对所述编码抗原的遗传序列的修改包括重新编码核酸序列以适应密码子的使用、调整 GC 的比例、删除妨碍有效翻译的序列、优化 5 和 3 UTRs 以增强 mRNA 的稳定性和转译性、利用目标序列将翻译后的蛋白质运送到特定的细胞间隔中、通过整合甲病毒复制酶的 RNA 实现核酸序列的自我复制、突变抗原本身以影响其免疫原性和/或反应原性。这种优化的序列可以直接作为 mRNA 疫苗使用，或从质粒 DNA 载体表达(pDNA)。通过选择不同
30、的启动子，可以调节表达强度和细胞特异性。目标抗原与免疫刺激型 CpG-ODN 共价连接，或与脂质体制剂或病毒样颗粒(VLP)结合以增强其疗效。疫苗靶点确定后，再选择合适的抗原(TAs)序列，将对应的 DNA 或 mRNA 骨架用于两种类型的疫苗制备。对于 DNA 疫苗，将纯化的 DNA 质粒转染后，在合适的宿主细胞(如细菌)中进行扩增，分别在宿主靶细胞的细胞核和细胞质中进行转录和翻译（右图表图表 9 9 基因疫苗的优化策略基因疫苗的优化策略 资料来源：Pediatr Allergy Immunol，华安证券研究所 图表图表 1010 裸裸 DNADNA 和和 mRNAmRNA 疫苗的生产和功能
31、疫苗的生产和功能 资料来源：Drug Discovery Today，华安证券研究所 生物医药生物医药/行业深度行业深度 敬请参阅末页重要声明及评级说明 11/19 证券研究报告 侧）；对于 mRNA 疫苗，体外常用 T7 RNA 聚合酶对 mRNA 疫苗进行扩增，转染后仅对 TAs 进行翻译（左侧）。细胞内的 TA 蛋白可以被蛋白酶体降解并路由到内质网，抗原肽表位(正方形和球形)被加载到主要组织相容性复合体(MHC)I 上，然后呈现给CD8+T 细胞。从而产生免疫效果较好的杀伤性 T 细胞免疫反应。细胞外的 TAs 可以被内吞作用吸收，加载到 MHC II 上呈现给辅助 T 细胞，从而产生致
32、敏 T 细胞释放的细胞因子的协同杀伤作用。3.13.1 腺病毒载体疫苗腺病毒载体疫苗 腺病毒载体疫苗项目进入临床的有我国康希诺生物的 Ad5-nCoV 和牛津大学ChAdOx1 载体疫苗。Ad5 型腺病毒载体存在一定比例人群的预存免疫（即体内含有针对人源腺病毒的抗体），使其作用受到很大限制，我国广州地区健康人群人 5 型腺病毒(Ad5)抗体阳性率达 77.34%，美国的 Ad5 抗体阳性率达 35%，南非的 Ad5 抗体阳性率甚至达到 90%，预存免疫现象会直接消弱腺病毒疫苗载体的免疫效力。2007 年默克公司艾滋病腺病毒疫苗就是由于该原因导致期临床试验宣告失败。此次康希诺的 Ad5型腺病毒经
33、过恒河猴等大动物模型验证，如何解决预存免疫现象，后期临床试验中效果将偏正面。牛津大学腺病毒载体为黑猩猩来源的载体，预存免疫较小。图表图表 1111 康希诺康希诺 Ad5Ad5-n nC Co oV V 疫苗研发进展时间轴疫苗研发进展时间轴 资料来源：华安证券研究所整理 生物医药生物医药/行业深度行业深度 敬请参阅末页重要声明及评级说明 12/19 证券研究报告 图表图表 1212 康希诺康希诺 AdAd5 5-nCoVnCoV 疫苗疫苗期期临床方案临床方案 资料来源：华安证券研究所整理 图表图表 1313 牛津牛津大学大学 ChAdOx1 nCoVChAdOx1 nCoV-1919 疫苗研发进
34、展时间轴疫苗研发进展时间轴 资料来源：华安证券研究所整理 图表图表 1414 牛津牛津大学大学 ChAdOx1 nCoVChAdOx1 nCoV-1919 疫苗疫苗/期期临床方案临床方案 资料来源：clinicaltrials，华安证券研究所 项目临床试验题目正式科学名称研究目的研究设计随机、双盲、平行对照临床试验实验分组入组人数共500人研究实施时间 2020/4/21 至 2021/1/31主要检测指标次要临床指标重组新型冠状病毒(2019-COV)疫苗（腺病毒载体）随机、双盲、安慰剂对照设计的II期临床试验评价18周岁及以上健康成人接种重组新型冠状病毒(2019-COV)疫苗（腺病毒载体
35、）的免疫原性和安全性0-14天内不良反应，第28天抗COVID-19 S蛋白抗体滴度，第28天抗COVID-19中和抗体滴度内容分三个剂量组；中剂量组（1E11vp，250人）；低剂量组（5E10vp，125人）；安慰剂组（125人）0-28天内不良反应事件，6个月内严重不良反应；第14天、第6个月抗COVID-19S蛋白抗体滴度；第14天、第6个月抗COVID-19S中和抗体滴度；第28天、第6个月抗Ad5载体中和抗体滴度在18周岁及以上健康成人中开展重组新型冠状病毒(2019-nCOV)疫苗（腺病毒载体）随机、双盲、安慰剂对照设计的期临床试验项目正式科学名称（OfficialTitle）研
36、究目的研究设计实验分组入组人数研究实施时间主要检测指标次要临床指标内容A Phase I/II Study to Determine Efficacy,Safety and Immunogenicity of the CandidateCoronavirus Disease(COVID-19)Vaccine ChAdOx1 nCoV-19 in UK Healthy AdultVolunteers健康成人（18-55岁）接种ChAdOx1疫苗的有效、安全、免疫原性的I/II临床试验新冠候选疫苗研究随机、多中心、盲法的临床试验预期4个研究组共1112个志愿者参与共1090人2020/4/23至2
37、021/36个月内PCR阳性感染者有效性；6个月内接种者严重不良反应0-7天局部反应和不良症状等 生物医药生物医药/行业深度行业深度 敬请参阅末页重要声明及评级说明 13/19 证券研究报告 腺病毒疫苗能侵入体细胞，产生较好的 T 细胞免疫和中和抗体。两个方案时间节点上康希诺较快，按照 4 月 25 日进入临床期和 28 试验周期，五月底将得出临床二期结果。牛津方案时间节点较长。按 6 个月临床试验周期，得出期临床试验结果约到年底。康希诺已有产能 7000-8000 万剂，募投产能 5000 万剂（主要用于 PVC、DTcP-Hib、PBPV），牛津大学产能在筹建中。3.23.2 R RNAN
38、A/DNA/DNA 疫苗疫苗 mRNA 在人类生物学中扮演着重要的角色，它传递储存在 DNA 中的指令，生成每个活细胞所需的蛋白质。20 年前，研究人员使用 RNA 肌肉注射小鼠导致局部产生编码的报告蛋白，并诱导对编码抗原的免疫应答，提供了 RNA 疫苗的概念证明。随着外源 RNA 在体内稳定性问题的解决，RNA 疫苗技术才逐渐得到运用。核酸疫苗进入体内要进入体内，需克服“核酸的分子量和负电荷使其不能自由通过生物膜；RNA 容易被血浆和组织中 RNase 酶降解，被肝脏和肾脏快速清除和被免疫系统识别；进入细胞后“卡”在内吞小体中无法发挥功能”三个问题，解决递送问题主要有两个方法：一个是改造核酸
39、分子，让其稳定并躲避免疫系统的识别；另外一个就是利用药物传输系统，比如说脂质纳米颗粒（LNP）和 GalNAc（N-乙酰化的半乳糖胺）偶联技术。解决 mRNA 疫苗的代谢稳定性和免疫活性及穿过具有磷脂双分子层细胞膜的方法是运用鱼精蛋白载体技术、纳米颗粒脂质体载体技术、多聚体载体技术等载体技术。本文所述 Moderna 的 mRNA 疫苗即采用纳米颗粒脂质体载体技术。纳米颗粒脂质体（Lipid nanoparticles，LNPs）载体递送 RNA 的原理目前还不完全清楚，但是通常认为，LNP 通过非共价亲和力和细胞膜结合并通过内吞作用被摄取，进入细胞后 mRNA 逃离内吞小泡，被释放到细胞质中
40、表达靶蛋白。LNP 还可以通过相反的胞吐作用被排出细胞外，这也是通过 LNP 进行 mRNA 给药需要注意的点。3.3.2 2.1.1 ModernaModerna 的的 mRNAmRNA 疫苗疫苗 Moderna 的是美国 RNA 创新药物公司，使用 mRNA 药物指导病人自己的细胞产生可以预防、治疗或治愈疾病的蛋白质。开创一类由信使核糖核酸(mRNA)制成的新药物。使用 mRNA 作为药物可以改善药物的发现、开发和制造（1）公司研发概况 公司在研管线覆盖预防疫苗、肿瘤疫苗、肿瘤免疫等。生物医药生物医药/行业深度行业深度 敬请参阅末页重要声明及评级说明 14/19 证券研究报告 （2）Mod
41、erna 的 mRNA 疫苗详情（3）公司在 COVID-19 疫苗研发取得快速进展原因 mRNA 是一种信息分子，利用病毒的序列来设计 mRNA 疫苗，而不是通过研究病毒本身。公司的 mRNA 平台跨越基础科学、制造和临床开发，在速度和效率方面具有显著优势。Moderna 目前在预防疫苗模式方面有 9 个候选开发项目。迄今为止，Moderna已证实 6 种预防性疫苗(H10N8、H7N9、RSV、基孔肯雅病毒、hMPV/PIV3 和 CMV)的1 期数据读数为阳性。对于 mRNA-1273，公司能够利用我们在疫苗方面的经验迅速取图表图表 1515 公司研发管线公司研发管线 资料来源：公司官网
42、，华安证券研究所 图表图表 1616 ModernaModerna 的的 mRNAmRNA 疫苗研发进展时间轴疫苗研发进展时间轴 资料来源：公司官网，华安证券研究所 疾病种类疾病种类项目项目项目项目研究阶段研究阶段内容内容巨细胞病毒(CMV)mRNA-1647临床期巨细胞病毒疫苗mRNA-1647在健康成年人中的安全性、反应原性和免疫原性ZikamRNA-1893临床期寨卡疫苗mRNA-1893在健康的黄病毒阳性和血清阴性成年人中的安全性、耐受性和免疫原性实体瘤mRNA-4157临床期单用mRNA-4157治疗切除实体肿瘤患者的安全性、耐受性和免疫原性，联合使用Pembrolizumab治疗不
43、可切除实体肿瘤患者的安全性、耐受性和免疫原性(KEYNOTE-603)黑色素瘤mRNA-4157临床期个性化肿瘤疫苗mRNA-4157和Pembrolizumab辅助治疗高危黑色素瘤患者的有效性研究(KEYNOTE-942)晚期/转移性实体瘤或淋巴瘤mRNA-2416临床期晚期恶性肿瘤患者肿瘤内注射用mRNA-2416剂量递增研究复发/难治性实体肿瘤，恶性肿瘤或淋巴瘤mRNA-2752临床期晚期恶性肿瘤患者肿瘤内注射mRNA-2752剂量递增研究mRNA系统分泌&细胞表面疗法基孔肯雅病毒mRNA-1944临床期mRNA-1944在健康成人体内的安全性、耐受性、药动学和药效学反应型甲基丙二酸血症
44、mRNA-3704Phase 1/2mRNA-3704在分离的甲基丙二酸血症患者中的开放标记研究甲基丙二酸血症，丙酸血症mRNA-3704、mRNA-3927实验室研究MMA患者由于mut缺乏症和PA的纵向、探索性、自然史研究mRNA预防性疫苗mRNA癌症疫苗瘤内mRNAmRNA系统细胞内治疗 生物医药生物医药/行业深度行业深度 敬请参阅末页重要声明及评级说明 15/19 证券研究报告 得进展。（4）针对公司一期结论的解读 5 月 18 日，公司宣布其针对新型冠状病毒的 mRNA 疫苗（mRNA-1273）的中期阳性数据宣布其针对新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的候选疫苗 mRNA-127
45、3 的中期临床阳性数据。根据公告，三种剂量在给药后 15 天都可观察到免疫原性增加，在 25 微克和 100 微克剂量组，初次接种和加强接种之间均观察到增加。第二次注射后两周，25 微克组抗体达到新冠肺炎患者痊愈后的水平，100 微克剂量组则超过这一水平。最初的 8 位受试者中（25 微克和 100 微克剂量组各前四位），产生了中和抗体，可有效阻止病毒感染细胞。试验中没有发现重大安全问题，在 25 微克和 100 微克剂量组中，只有一例 3 级不良反应，注射部位周围出现 3 级红斑。迄今为止，最明显的不良反应案例发生在 250 微克剂量组的，但所有不良反应案例都是暂时性的，且可以自愈。在同时发
46、布的与 NIAID 合作的小鼠临床结果显示，mRNA-1273 的疫苗接种可预防 SARS-CoV-2 在动物肺中的病毒复制。Moderna 首席医学官塔尔扎克斯（Tal Zaks）认为：这些只是早期的第一阶段数据，但表明只接种 25 微克的 mRNA-1273 疫苗也能在新冠病毒感染患者体内产生免疫反应。结合此前开展成功的一项临床前挑战模型，这些数据证实了 mRNA-1273 疫苗具有预防新冠肺炎并为关键试验选择剂量的能力。根据第一阶段的数据，第二阶段研究将修正为研究 50 微克和 100 微克两种剂量水平，以选择疫苗剂量。预计第三阶段研究的剂量在 25 微克至 100 微克之间，并预计 7
47、 月份进行三期试验，具体取决于临床试验方案。而根据此前报道，Moderna 公司 CEO 斯蒂芬班塞尔（Stephane Bancel）表示，疫苗最早将于 7 月开始批量生产，预计未来年产量能够达到 10 亿制剂。另外，FDA 已授予这款疫苗快速通道认证资格，最早将于今年秋季推向医疗第一线。我们认为，基于公司平台技术的案例，制备 S 蛋白的疫苗并递送进入体细胞是可行的，能激活免疫系统产生抗体可以理解，因为公司选择全长 S 蛋白，且在 25 微克的mRNA-1273 疫苗也能在新冠病毒感染患者体内产生免疫反应以及较低程度的不良反应，让市场感觉乐观。公司前期跳过动物试验进入临床，此次也补上动物实验
48、数据。据彭博社报道,投行高盛对 Moderna 疫苗成功概率的预测是 75%，而此前这个数据为 70%。然而，因为并无 mRNA 疫苗产品上市，武汉生物制品研究所灭活疫苗临床研究的负责人下胜利所述“血清抗体水平只是理论上可以中和病毒，需要临床三期数千人规模的验证。因为只要有病原体侵袭人体，人体就会产生抗体，而疫苗产生的抗体是否为新冠病毒的特异性有效抗体，还需要验证。此外，疫苗是否能产生足够滴度的抗体水平，也需要探索验证。”同在进行 COVID-19 mRNA 疫苗研发清华大学全球健康与传染病研究中心主任张林琦认为：Moderna 的初步结果还是不错的，但需要看产生抗体的滴度是多少，这些抗体在体
49、内持续存在多长时间，以及其滴度下降的快慢，而这些数据还需要更长时间去研究。瑞典卡罗林斯卡医学院助理教授李林鲜亦认为：因为新冠康复者的血清抗体滴度水平有很大的浮动范围，那么 Moderna 采用的新冠康复者的血清抗体参照指标也就显得尤为重要。因此对项目的质量仍需进一步跟踪。公司选取全长 S 蛋白潜在的风险（如基于 Robert B.Couch 实验室 SARS 疫苗动物模型，仍有接种了 S 蛋白的小鼠产生了轻微肺部浸润的病理免疫反应），仍需后期大规模人群的临床验证。3.23.2.2.2 BioNTechBioNTech 的的 mRNAmRNA 疫苗疫苗 BioNTech 是德国 mRNA 创新药
50、物研发公司，其 COVID-19 的 mRNA 疫苗于 4 月23 日开始临床 I/II 期研究，之前的 3 月 16 日，公司宣布了与复星医药的战略联盟，4月 22 日也与辉瑞达成合作协议。生物医药生物医药/行业深度行业深度 敬请参阅末页重要声明及评级说明 16/19 证券研究报告 3.23.2.3.3 InovioInovio 公司公司 DNADNA 疫苗疫苗 Inovio 公司自成立以来，在 DNA 药物的发展方面处于领先地位。公司的 DNA 药物优势在于，不会干扰或改变一个人的 DNA，相反，它是由优化过的 DNA 质粒组成的，这些质粒是双链 DNA 的小圆圈，由公司专利计算机测序技术
