1、中 国 医 学 科 学 院 学 报ACTA ACADEMIAE MEDICINAE SINICAE134February，2023基金项目:甘肃省自然科学基金(27J7A362、18J3A353)、中国博士后科学基金(2017M613342)、兰州市城关区科学与技术局基金(2017SHFZ0036)和兰州大学第一医院基金(ldyyyn2017-26)综述白细胞介素 6 与椎间盘退行性变关系的研究进展陈金磊1，王爽2，王铭川1，王昕1，3，41兰州大学第一临床医学院，兰州 7300002兰州大学公共卫生学院，兰州 7300003海军军医大学第九五医院骨科，上海 2000034海军军医大学附属上海
2、长征医院脊柱外科，上海 200003通信作者:王昕电话:17693434483，电子邮件:摘要:椎间盘退行性变(IDD)是引起腰腿痛的主要疾病之一，严重影响患者的生活质量。近期许多研究发现白细胞介素 6(IL-6)在退行性变的椎间盘组织和细胞中高表达，并与 IDD 的发生发展有着密切的联系。但关于 IL-6 在 IDD 中的信号通路和作用还不完全了解。因此，本文就 IL-6 在 IDD 中的信号通路及作用的研究进展进行综述，以期对临床工作及后续的科研工作提供帮助。关键词:白细胞介素 6;椎间盘退行性变;炎症反应中图分类号:364.5文献标志码:A文章编号:1000-503X(2023)01-0
3、134-09DOI:10.3881/j.issn.1000-503X.14709esearch Progressin the elationship between Interleukin-6 andIntervertebral Disc DegenerationCHEN Jinlei1，WANG Shuang2，WANG Mingchuan1，WANG Xin1，3，41The First Clinical Medical School of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China2School of Public Health，Lanzhou Uni
4、versity，Lanzhou 730000，China3Department of Orthopedics，905th Hospital，Naval Medical University，Shanghai 200003，China4Department of Spine，Changzheng Hospital，Naval Medical University，Shanghai 200003，ChinaCorresponding author:WANG XinTel:17693434483，E-mail:ABSTACT:Intervertebral disc degeneration(IDD)
5、is one of the main diseases causing low back pain，which seriously affects the quality of life of patients.ecent studies have discovered that interleukin-6(IL-6)ishighly expressed in the tissues and cells of degenerative intervertebral disc and is closely related to the occurrenceand development of I
6、DD.However，the signaling pathway and role of IL-6 in IDD remain to be understood.Therefore，this article reviews the recent studies about the signaling pathway and role of IL-6 in IDD，aiming to facilitate theclinical work and subsequent research progress.Key words:interleukin-6;intervertebral disc de
7、generation;inflammatory responsesActa Acad Med Sin，2023，45(1):134-142白细胞介素 6 与椎间盘退行性变关系的研究进展Vol.45 No.1135下腰痛(low back pain，LBP)目前是全世界最常见的疾病症状之一，高发于各年龄段，是造成患者残疾的头号原因 1-2。全世界约80%的人口会在不同的年龄段经受 LBP 的折磨 3-4，由椎间盘退行性变(interverte-bral disc degeneration，IDD)引起的约占 40%5。由于LBP 患病率极高，病情又迁延不愈，给全球医疗保健系统带来了沉重负担6。椎
8、间盘(intervertebral disc，IVD)是连接两个相邻椎体的纤维软骨组织，由髓核(nucleus pulposus，NP)、纤维环(annular fibrosus，AF)和软骨终板(cartilageendplate，CEP)3 部分组成7。IVD 是人体内最大的无血管结构，NP 细胞所需的氧气及营养物质主要通过CEP 扩散进入 IVD 8。因此当 CEP 损伤或退化时，IVD内氧气减少、pH 值下降、NP 细胞凋亡增加、细胞外基质(extracellular matrix，ECM)分解增加、对机械应力的承受力降低、炎症介质增加，会促进 IDD 恶性循环的发生9。炎症是 IDD
9、 中至关重要的一环，也是产生 LBP 的关键因素之一10-11。白细胞介素(inter-leukin，IL)-6 是一种经典的细胞因子，在维持机体内环境稳定、机体免疫反应和炎症等方面发挥着巨大作用。IL-6 在大鼠尾椎穿刺模型中高表达，可增强 IL-1和肿瘤坏死因子-(tumor necrosis factor-，TNF-)对IVD 稳态的破坏作用12。IL-6 可以加强 NP 细胞中前列腺素 E2(prostaglandin E2，PGE2)和基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-13 的表达，降低蛋白多糖的合成13。此外，有研究证明神经根炎性疼痛可能与
10、 IL-6 的过表达高度相关14-15。IL-6 的基因变异与以坐骨神经痛为特征的 IVD 疾病高度相关 16。退行性脊髓型颈椎病患者的血清中 IL-6 水平显著升高，并且其浓度与症状严重程度呈正相关。大鼠 IVD 中输注 IL-6 也会出现明显的脊髓病症状17。综上所述，IL-6 与 IDD 密切相关，本文总结了 IL-6 在 IDD 中的表达模式和作用，并描述了其作为 IVD 退变生物治疗方法的前沿进展。IL-6 的结构Weissenbach 等 18 于1980 年发现 IL-6 并命名为 2干扰素，在之后的研究中 IL-6 不断被其他人发现并被先后命名为杂交瘤/浆细胞瘤生长因子、B 细
11、胞生长因子、肝细胞刺激因子等，直到这些细胞因子的基因被克隆出来后，才最终被命名为 IL-619。人类 IL-6 的基因位于 7 号染色体 p15-p21，而小鼠的 IL-6 基因位于 5 号染色体的近端。人类和小鼠 IL-6 基因均由 5 个外显子和 4 个内含子组成20。该基因与粒细胞集落刺激因子基因高度同源，提示这两种基因可能是来源于一种源基因。在 IL-6 基因-225 和-113 之间的 5 边界处，存在类似于人类 c-fos 基因调控元件的序列，可能包含负责激活 IL-6 启动子的主要顺式作用元件21。1.3kb 的 IL-6 mNA 被翻译成 1 个相对分子质量为26 000 的由
12、 212 个氨基酸组成的前体蛋白，因此，以前称为 26k 蛋白，去除 1 个由 28 个氨基酸组成的信号肽后，剩余的184 个氨基酸蛋白包含两个糖基化位点，被 N-糖基化和 O-糖基化后被分泌22。IDD 中 IL-6 的来源及表达模式IDD 中 IL-6 的来源IDD 病理过程涉及多种细胞，包括 IVD 固有细胞如 NP 细胞、AF 细胞和 CEP 细胞，以及退变过程中血管长入、炎症浸润所带来的多种免疫细胞，并且这些细胞都可被多种因素调节，诱导产生和分泌 IL-6。NP 细胞、AF 细胞和 CEP 细胞已被证明会在 IDD 中合成和分泌 IL-6。IL-6 在 IVD 中的分布也与组织类型有
13、关。与 NP 细胞相比，受到 IL-1 刺激的AF 细胞会表达出更高水平的IL-6 23。研究发现，IL-6 及其受体在 IDD 患者的 CEP 中高表达，高表达的 IL-6会诱导氧化应激并导致 CEP 细胞铁死亡24。虽然 IVD是人体内最大的无血管结构，但有研究报道 IVD 内存在有巨噬细胞，称为常驻巨噬细胞。当 IVD 髓核突出或 IVD 受到损伤后会聚集巨噬细胞，而聚集的巨噬细胞会被 IL-6 等炎性因子极化为 M1 型巨噬细胞，后者会通过自分泌加强各种炎性介质的分泌，构成 IDD 的恶性循环25。多项研究表明，随着 IDD 的发展，IVD内会有血管和神经长入，且与 IDD 严重程度呈
14、正相关。随着血管的长入，IVD 内炎症浸润，炎性细胞大量聚集，IL-6 表达水平急剧增加，促进炎症微环境恶性循环的同时刺激长入的神经，加剧患者的疼痛症状 26。IDD 中 IL-6 的表达模式研究表明，健康成年人的 IVD 中IL-6 水平较低，而在退变的IVD 中IL-6 的表达水平明显升高，并且其水平与患者腰痛程度相关 27-28。IL-6 的表达水平也与年龄、IVD 退变程度呈正相关 27，29。此外，有研究还发现 IVD 中 IL-6 的表达水平也与腰椎融合术后患者的早期预后密切相关30。IL-6基因多态性(rs1800795 和 rs1800797)与 IDD 易感性显著相关，IL-
15、6 高表达可能是导致 IDD 的重要危险因素之一31。总的来说，IL-6 在退变的 IVD 中高表达，中 国 医 学 科 学 院 学 报136February，2023它的过表达可能是 IDD 的重要致病因素之一，也可能是 LBP 迁延不愈的原因之一32。IL-6 在 IDD 中的信号传导诱导 IL-6 合成与分泌的信号传导在 IDD 中，各类刺激信号可通过 c-Jun 氨基末端蛋白激酶(c-JunNH2-terminal kinase，JNK)、细胞外调节蛋白激酶 1/2(extracellularregulatedproteinkinases1/2，EK1/2)、p38丝裂原活化蛋白激酶(
16、p38 mitogen activated protein ki-nases，p38MAPK)、核因子 B(nuclear factor kappa-B，NF-B)和巨噬细胞迁移抑制因子等多条信号通路诱导细胞分泌 IL-6。这些信号通路并不是孤立存在的，而是形成了一个复杂的网状调控结构。如内质网应激可以通过两条信号转导通路刺激 IVD 细胞上调 IL-6 的表达，一条是通过 p38MAPK 和 CCAAT 增强子结合蛋白同源蛋白(C/EBP-homologous protein，CHOP)传递信息，另一条是通过 NF-B 信号通路传递信息33。并且第 1 条途径中的 CHOP 蛋白还会负调控 NF-B 的激活34。M1 型巨噬细胞可以同时通过 JNK 和 EK1/2两条信号通路促进 IVD 的退变，但研究发现只有阻断JNK 通路可以适度地抑制 M1 型巨噬细胞对 IL-6 表达的上调，这表明这种调节涉及多个信号通路，是一个复杂的调控网络35。IL-6 的胞内信号传导当 IDD 中 IL-6 的水平显著上调后，IL-6 可以通过与膜结合受体(IL-6 receptor，IL-6)和可溶性
